siRNAs可能为对抗抗生素耐药性细菌感染提供新方法

鉴于日益严重的抗生素耐药性危机，寻找新的方法来对抗细菌感染变得越来越重要。一种潜在的策略是在转录水平上操纵细菌基因，通过沉默其耐药基因来实现。然而，由于细菌缺乏RNA干扰调控机制（即RNA诱导的沉默复合物RISCs），siRNAs尚未被用于调节细菌基因。此外，目前还没有有效的体内递送siRNAs到细菌的方法。

在一项新研究中，研究人员展示了外泌体可以作为载体，将装载有AGO2的siRNA引入细菌细胞质中，从而下调与siRNA序列互补的mRNA的基因表达。

这项研究发表在《Cell Reports Medicine》杂志上，题为“siRNA-AGO2复合物抑制细菌基因翻译：一种对抗超级细菌感染的有前景的治疗策略”。

尽管原核生物中缺乏siRNA机制，但这项研究表明，外泌体siRNAs可以有效地递送到细菌中并沉默目标细菌基因。外泌体中的Argonaute 2 (AGO2)蛋白与siRNAs形成复合物，这对于细菌中的siRNA介导的基因沉默至关重要。尽管递送的siRNA设计为与细菌mRNA具有完全序列互补性，但在翻译水平上而不是mRNA稳定性水平上实现了目标蛋白的下调（这在哺乳动物系统中是预期的）。

外泌体siMecA（一种设计用来靶向mecA基因的siRNA）可以下调编码青霉素结合蛋白2a (PBP2a)的mecA基因，该蛋白是MRSA药物抗性表型的核心。体外和体内（使用MRSA感染的小鼠）数据表明，通过减少由外泌体递送的siRNA-AGO2复合物引起的PBP2a水平，MRSA可以被转化为对甲氧西林敏感的细菌。

为了在体内诱导外泌体产生，作者证明了通过静脉注射编码所有相关基因以产生特定siRNA的质粒进入小鼠，小鼠肝脏能够高效地产生装载有siRNA-AGO2的外泌体（siMecA-Exos），有效靶向MRSA。这些发现具有潜在的临床意义，因为这种方法可能也适用于人类系统中多药耐药细菌感染的治疗。

外泌体介导的小RNA-AGO2转运和细菌基因沉默可能是哺乳动物细胞在体内调节相互作用细菌的一种途径。这一点在用小鼠肝脏产生的siMecA-Exos治疗MRSA感染时得到了证实。此外，外泌体介导的RNA干扰可能对不完全匹配的序列也起作用，因此具有多个细菌靶标的外泌体miRNAs可能以与外泌体siRNAs相同的方式调节细菌基因。有趣的是，考虑哺乳动物宿主可能利用外泌体在生理条件下将具有生物学功能的分子运输到哺乳动物微生物群中进行种间交流和调节的可能性。

siMecA-AGO2复合物抑制编码青霉素结合蛋白2a (PBP2a)的mecA基因的翻译，该蛋白是MRSA药物抗性表型的核心。通过减少由外泌体递送的siMecA-AGO2复合物引起的PBP2a水平，MRSA可以被转化为对甲氧西林敏感的细菌。因此，腹腔内注射甲氧西林和静脉注射siMecA-Exos联合使用可有效保护小鼠免受致命感染（70%的存活率）。

(全文结束)