siRNAs可能为对抗抗生素耐药细菌感染提供新方法

鉴于日益严重的抗生素耐药性危机，寻找新的方法来靶向细菌感染变得越来越重要。一种潜在的策略是在转录水平上操纵细菌基因，通过沉默其耐药基因来实现。然而，由于细菌缺乏RNA干扰调控机制（即RNA诱导的沉默复合物RISCs），siRNAs尚未被应用于调控细菌基因。此外，目前尚无有效的方法在体内将siRNAs递送到细菌中。

在一项新的研究中，研究人员展示了外泌体可以作为载体，将装载有AGO2的siRNA引入细菌细胞质中，从而下调与siRNA具有序列互补性的mRNA的基因表达。

这项工作发表在《细胞报告医学》杂志上，题为“siRNA-AGO2复合物抑制细菌基因翻译：一种对抗超级细菌感染的有前景的治疗策略”。

尽管原核生物中不存在siRNA机制，但该研究表明，外泌体siRNAs可以高效地递送到细菌中并沉默目标细菌基因。外泌体中的Argonaute 2 (AGO2)蛋白与siRNAs形成复合物，这对于细菌中的siRNA介导的基因沉默至关重要。尽管设计的siRNA与细菌mRNA具有完全的序列互补性，但目标蛋白的下调是在翻译水平上实现的，而不是在mRNA稳定性水平上（这在哺乳动物系统中是预期的）。

外泌体siMecA（一种设计用于靶向mecA基因的siRNA）可以下调编码青霉素结合蛋白2a (PBP2a)的mecA基因，这种蛋白质是MRSA药物耐药表型的核心。体外和体内（使用MRSA感染的小鼠）数据表明，通过减少由外泌体递送的siRNA-AGO2复合物引起的PBP2a水平，MRSA可以被转化为对甲氧西林敏感的细菌。

为了在体内诱导外泌体产生，作者展示了通过静脉注射含有所有相关基因的质粒到小鼠体内，小鼠肝脏可以有效地产生装载有siRNA-AGO2的外泌体（siMecA-Exos），这些外泌体能够高效地靶向MRSA。这些发现具有潜在的临床意义，因为这种方法可能也适用于靶向人体内的多重耐药细菌感染。

外泌体介导的小RNA-AGO2转运和细菌基因沉默是一种潜在的途径，通过这种途径，哺乳动物细胞可以在体内调节与其相互作用的细菌。这一点在用小鼠肝脏产生的siMecA-Exos治疗MRSA感染中得到了证明。此外，外泌体介导的RNAi可能在序列不完全匹配的情况下也能起作用，因此具有多个细菌靶标的外泌体miRNAs也可能以类似于外泌体siRNAs的方式调节细菌基因。有趣的是，考虑到哺乳动物宿主可能利用外泌体将具有生物功能的分子输送到哺乳动物微生物组中，以进行生理条件下的跨物种交流和调节。

siMecA-AGO2复合物抑制编码青霉素结合蛋白2a (PBP2a)的mecA基因的翻译，这种蛋白质是MRSA药物耐药表型的核心。通过减少由外泌体递送的siMecA-AGO2复合物引起的PBP2a水平，MRSA可以被转化为对甲氧西林敏感的细菌。因此，同时给予甲氧西林（腹腔注射）和siMecA-Exos（静脉注射）能有效保护小鼠免受致命感染（70%存活率）。

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