乳腺癌幸存者面临与肿瘤和治疗相关的加速衰老

许多乳腺癌（BC）幸存者经历加速衰老，这可能是因为癌症本身或各种治疗方法的影响。

最近发表在《Aging》杂志上的一项研究探讨了表型年龄加速（PAA）与乳腺癌特征和治疗方法之间的关系。

引言

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。然而，早期诊断和治疗显著提高了生存率，五年和十年生存率分别为91%和85%。

因此，数百万女性作为乳腺癌幸存者生活，仅在美国就有四百万名幸存者。

尽管她们的寿命延长了，但乳腺癌幸存者往往比没有癌症的女性更快地出现认知衰退和身体衰弱。该研究利用一种相对较新的衰老测量方法——表型年龄加速（PAA）来评估乳腺癌幸存者的生物学衰老。

PAA通过结合实际年龄（CA）、C-反应蛋白（CRP，一种炎症标志物）和八种常规血液生物标志物计算得出，提供了一种成本效益高且易于获取的方法来评估衰老并预测死亡风险。

研究参与者

该研究包括1,264名乳腺癌患者和429名无癌对照组。乳腺癌患者的平均年龄比对照组大五岁，在中位随访九年的期间，其死亡率是对照组的两倍（8% vs. 4%）。

在诊断时，68%的患者处于I期或II期，而17%的患者患有III/IV期疾病。35%的病例为高级别肿瘤，39%为中级别肿瘤。近一半（45%）的患者为激素受体阳性但HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌，13%为HER2阳性乳腺癌，14%为三阴性乳腺癌（TNBC）。

治疗方法差异很大。手术是最常见的干预措施，几乎90%的患者接受了手术。60%的患者接受了化疗，51%接受了放疗，66%接受了激素治疗。

17%的患者接受了靶向治疗，只有3%的患者接受了免疫治疗。在随访期间，2%的患者发展出第二次乳腺癌，20%的患者经历了转移或复发。

研究发现

乳腺癌患者的PAA高于对照组。在诊断时，他们的表型年龄（PA）比实际年龄（CA）平均高出四年。这一差距在诊断后一年缩小到两年，在十年后缩小到一年，而在两年和五年时没有显著差异。

PAA的程度因多种因素而异。65岁或以上诊断的患者最初表型年龄比实际年龄年轻，但随着时间的推移，他们老化得更快，在两年、五年和十年时超过实际年龄1.5年。

III/IV期乳腺癌患者在诊断时表现出五年的PAA，这种现象持续了十年。高级别肿瘤与持续加速的老化相关，在一年时达到三年的差异，并在十年时保持两年的差异。

癌症亚型也影响衰老模式。HER2+患者比HR+/HER2-患者老化得更快，在一年时PAA为两年，在五年时为1.5年。

TNBC患者在一年时经历3.5年的加速老化，在两年时为两年。然而，到了十年时，这一趋势逆转，他们的表型年龄比实际年龄低两年。

治疗对衰老的影响

不同的治疗方法对衰老有不同的影响。手术似乎具有保护作用，患者在十年时的表型年龄比实际年龄年轻七岁。单独使用放疗导致表型年龄减少两年。当两者同时使用时，影响类似于单独使用手术。

单独使用化疗和靶向治疗对PAA没有显著影响。然而，包含化疗的联合方案导致诊断后一年的加速老化达四年。

接受激素治疗的患者——无论是否与化疗和靶向治疗联合使用——在一年和十年时分别比实际年龄老化近三年。

在化疗药物中，烷化剂和蒽环类药物在一年时最初增加了两年的PAA。然而，随着时间的推移，这种效应逆转，在五年和十年时分别减少了两年至两年半的表型年龄。

相比之下，抗代谢药、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）在两年时最初减少了表型年龄一年。

然而，抗代谢药最终在十年时加速了七年老化，而AIs在同一时间点增加了两年的实际年龄。这些发现表明，激素治疗可能总体上加速老化。

加速老化的机制

乳腺癌幸存者的加速老化可能由多种因素引起。细胞毒性化疗可以诱导细胞衰老、端粒缩短、慢性炎症、线粒体功能障碍、基因组不稳定性和表观遗传改变。研究表明，这些影响甚至在诊断后十年内仍可能存在。

激素治疗也可能通过破坏正常的激素适应、基因组稳定性和线粒体功能，导致干细胞耗竭和增加生物老化。

结论

“这项研究提供了乳腺癌幸存者加速老化的证据，并根据肿瘤特征和治疗方法确定了高风险人群。”值得注意的是，这是首次在乳腺癌幸存者中应用基于生化标志物而非表观遗传参数的PAA。

然而，由于选择偏倚和生存偏倚，结果必须谨慎解释。具有高级别肿瘤或接受侵袭性治疗的患者可能具有较高的PAA，但也具有较高的复发或死亡率，这可能会扭曲结果。

此外，肿瘤特征主要影响诊断时的衰老，而不是随访期间的衰老。

需要进一步研究以探索人口统计学和生活方式因素如何与乳腺癌幸存者的衰老相关结果相互作用，特别是现代治疗方案。这些见解可以帮助改善长期护理和生活质量。

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