纳米医药的结构时代

历史上，药物设计在原子层面经过精心设计，以确保有效性和安全性，例如布洛芬。现在，西北大学和麻省总医院的研究人员建议将这种精度应用于目前缺乏统一结构的纳米医药。通过更精确地定制纳米医药，科学家们旨在为重大疾病创造更加一致且强大的治疗方法。该研究发表在《自然评论生物工程》杂志上。

当前的纳米医药，如mRNA疫苗，每个颗粒都是不同的。为了确保同一批次中的所有纳米医药都相同，并且是最强版本，研究人员正在开发新的方法来精确定制它们的结构。

通过这种程度的控制，科学家可以精确调节纳米医药与人体的相互作用。这些新设计正在开发出强大的疫苗，甚至用于癌症、传染病、神经退行性疾病和自身免疫疾病的治疗方法。

“历史上，大多数药物都是小分子。在小分子时代，控制特定结构中的每一个原子和每一种键的位置至关重要。如果一个元素位置不对，可能会使整个药物失效。现在，我们需要将这种严格的控制带到纳米医药中。结构纳米医药代表了我们在治疗开发方面的一种巨大转变。”

——查德·A·米尔金，西北大学

查德·A·米尔金说：“通过关注我们疗法中的复杂细节以及不同药用成分在一个更大结构中的展示方式，我们可以设计出更有效、更精准并且最终对患者更有益的干预措施。”

米尔金是西北大学化学、化学与生物工程、生物医学工程、材料科学与工程及医学教授，他在麦考密克工程学院、范伯格医学院和温伯格艺术与科学学院担任职务。他还是国际纳米技术研究所（IIN）的创始主任。

米尔金与马萨诸塞州总医院基因与细胞治疗研究所结构纳米医药负责人娜塔莉·阿兹、哈佛医学院医学副教授、哈佛大学怀斯生物启发工程研究所核心成员米兰·马克西奇共同撰写了这篇观点文章。马克西奇是麦考密克工程学院的亨利·韦德·罗杰斯生物医学工程教授、温伯格学院的化学教授以及范伯格医学院的细胞与发育生物学教授。

传统疫苗设计中的“搅拌机方法”问题

科学家主要依赖于结合基本元素的传统疫苗设计方法。例如，典型的癌症免疫疗法包括一种刺激免疫系统的分子（佐剂），与来自肿瘤细胞的一种或多种分子（抗原）相结合。医生通过混合佐剂和抗原，然后将其注射到患者体内。

米尔金称这种方法为“搅拌机方法”，它涉及无结构的成分。另一方面，使用结构纳米医药可以排列抗原和佐剂。

当在纳米尺度上进行结构化时，相同的药用成分显示出更高的效力和更少的副作用，相比其无结构的对应物。然而，与小分子药物不同，这些纳米医药在分子层面上仍然不够精确。

“同一批次中的每种药物都不相同。纳米疫苗具有不同数量的脂质、不同的脂质呈现方式、不同数量的RNA和不同大小的颗粒。纳米医药配方中有无数变量。这种不一致性导致了不确定性。无法确定在众多可能性中是否有最有效和最安全的结构。”

——查德·A·米尔金，西北大学

从共组装到分子精度

米尔金、马克西奇和阿兹支持向更精确的结构纳米医药转变，以解决这个问题。这种方法使用化学定义明确的核心结构，可以在受控的空间排列中精确设计多种治疗成分，从而创建纳米医药。

通过在原子层面进行设计，研究人员可以实现前所未有的能力，例如将多种功能整合到单一药物中，优化靶标结合，并在特定细胞中触发药物释放。

论文作者提供了三种创新的结构纳米医药的例子：巨型分子、化疗荧光探针和球形核酸（SNAs）。米尔金开发的SNAs是一种球形DNA结构，易于穿透细胞并附着在特定目标上。它们比线性DNA更有效，并在药物递送、基因编辑、基因调控和疫苗开发方面显示出巨大的潜力。在某些临床环境中，它们甚至被证明可以治愈致命类型的皮肤癌。

米尔金说：“我们已经证明，基于SNA的疫苗或治疗的整体结构呈现，而不仅仅是活性化学成分，会显著影响其效力。这一发现可能导致许多不同类型癌症的治疗方法。在某些情况下，我们已经使用这种方法治愈了那些无法用任何其他已知疗法治疗的患者。”

化疗荧光探针是由阿兹和米尔金开发的智能纳米结构，它们对癌细胞中的疾病相关信号作出反应，释放化疗药物。马克西奇开发了巨型分子，这是精心组装的蛋白质结构，类似于抗体。所有这些结构纳米医药都可以由研究人员设计成包含多种治疗剂或诊断工具。

“通过利用疾病特异性的组织和细胞信号，下一代纳米医药可以实现高度局部化和及时的药物释放，改变疗法在体内的作用方式和位置。这种精度对于组合疗法尤为重要，在这种疗法中，协调输送多种药物可以显著提高治疗效果，同时减少全身毒性并最小化脱靶效应。”

——娜塔莉·阿兹，马萨诸塞州总医院基因与细胞治疗研究所结构纳米医药负责人

阿兹说：“这些智能响应系统代表了克服传统药物递送局限性的关键一步。”

利用人工智能进行设计

根据作者的观点，未来的研究必须解决目前存在的递送、可扩展性、可重复性和多治疗剂集成的问题。作者还强调了新技术如人工智能（AI）和机器学习在改进设计和递送参数方面的重要性。

米尔金说：“在考虑结构时，有时有数万种可能的方式来排列纳米医药上的成分。借助AI，我们可以将大量未探索的结构缩小到少数几个可以在实验室合成和测试的结构。通过控制结构，我们可以创造出效力最强且副作用最少的药物。”

米尔金说：“我们可以重新构造像核酸这样的药用成分，创造出具有远远超出标准DNA和RNA所见过的性质的实体。这只是一个开始，我们期待看到接下来的发展。我们准备迎来一个全新的结构医学时代，西北大学将引领这一潮流。”

该研究得到了美国国家癌症研究所、美国国家糖尿病、消化病和肾病研究所、埃德加·H·巴赫拉赫通过巴赫拉赫家族基金会、CZ Biohub、国防威胁减少局和莱夫科夫斯基家族基金会的支持。

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