老年雄性小鼠中风后微生物群和宿主来源的芳基烃受体配体之间的平衡带来的益处

最近的研究强调了小胶质细胞（MG）及其与微生物群落微生物组相互作用在中风后神经炎症中的关键作用。免疫调节通路（包括芳基烃受体（AHR）通路）的激活受到来自宿主和微生物群的配体之间动态平衡的影响。本研究旨在调查中风引起的菌群失调及其导致的AHR配体来源失衡（微生物群来源[吲哚类]减少和宿主来源[犬尿氨酸类]增加）。中风后，人体血浆中微生物群来源的AHR配体减少，并在数天内保持低水平，这突显了其临床意义。通过短暂大脑中动脉阻塞模型，在老年野生型和无菌雄性小鼠中进行实验。结果显示，中风后小胶质细胞AHR表达和活性增加。无菌小鼠表现出改变的神经炎症和抗原呈递，而老年小鼠在接受微生物群来源的AHR配体治疗后，梗死体积和神经功能缺损减少。恢复宿主和微生物群来源的AHR配体之间的平衡可能在中风后有益，并可能成为治疗目标。

大约每年有80万人经历新发或复发性中风。缺血性中风是最常见的类型，由血栓或栓塞引起的脑血供减少所致。随着急性中风管理的进步，如血管内取栓术和使用组织纤溶酶原激活剂（如阿替普酶和替奈普酶），缺血性中风后的生存率有所提高。然而，这些治疗选择仅适用于不到10%的中风患者，因为存在与时间、出血风险和资源需求相关的排除标准。此外，中风后的不良功能结局显著降低了生活质量，并增加了中风的经济负担。尽管对中风后免疫反应的理解取得了突破，但目前尚无控制中风后神经炎症的治疗方法。

最近的研究表明，微生物群落微生物群及其代谢物通过分子通路（如AHR通路）在中风后免疫反应中起着重要作用。AHR是一种多功能配体激活的转录因子，表达于多种细胞类型，包括T细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞（MG）。AHR在免疫功能和炎症中起着关键作用。作为脑内常驻免疫细胞的小胶质细胞对于调节中风后神经炎症和抗原呈递至关重要。

中风主要是一种与年龄相关的疾病，其结果与小胶质细胞功能因衰老而发生的变化密切相关。关于衰老机制的持续研究表明，微生物群落菌群失调显著影响小胶质细胞对年龄相关变化的反应。因此，年龄和中风引起的菌群失调可能会加剧小胶质细胞对中风的反应，需要分析连接衰老、微生物群落微生物群和小胶质细胞介导的免疫过程的通路。AHR通路是神经炎症的关键调节因子和微生物群落微生物群衍生代谢物的分子传感器。AHR在几种炎症性疾病（如动脉粥样硬化和炎症性肠病）中表现出配体特异性效应。探索AHR在年龄和中风诱导的菌群失调中的作用，有助于了解中风后神经炎症的复杂机制，并确定新的治疗靶点。

AHR通路由外源性和内源性配体激活，包括植物化学物质、代谢副产物以及宿主和微生物群来源的配体。宿主来源的AHR配体主要通过犬尿氨酸（Kyn）途径产生，而微生物群来源的AHR配体主要通过吲哚途径产生。吲哚存在于十字花科蔬菜等植物性食物中，并由细菌代谢膳食色氨酸（Trp）产生。吲哚介导的AHR激活在稳态和疾病状态下形成了微生物群落微生物群和脑免疫隔室之间的动态信号通路。AHR在小胶质细胞功能中发挥复杂作用，具体取决于细胞环境中特定配体谱型，可介导促炎和抗炎效应。因此，研究中风后菌群失调对小胶质细胞AHR激活的影响对于了解中风后炎症的复杂机制和发现新的治疗靶点至关重要。尽管近期取得了一些进展，但微生物群依赖的AHR激活在中风后免疫反应中的作用仍不清楚。然而，该领域的深入研究可能会带来新的治疗策略，用于调节神经炎症并改善中风患者的预后。

犬尿氨酸浓度在中风后数小时内增加。在小鼠中，Kyn依赖的AHR激活会加重炎症和神经退行性病变，但其抑制可能是神经保护性的，但也伴随着AHR多样生理作用的风险。我们假设中风引起的菌群失调会导致微生物群来源的AHR配体丢失，恢复宿主来源（Kyn类）和微生物群来源（吲哚类）AHR配体之间的平衡可能提供治疗益处。为了验证这一假设，我们对老年野生型（WT）和无菌（GF）小鼠进行了短暂大脑中动脉阻塞（MCAO）。我们使用代谢组学、流式细胞术和微生物组测序技术来确定实验性中风后菌群失调是否破坏了微生物群来源的AHR配体供应。AHR表达在中风后的小鼠和人类小胶质细胞中增加。通过验证中风患者血浆样本中的代谢组学靶标，我们发现吲哚丙酸和3-甲酰吲哚显著减少。通过外源性给予吲哚恢复中风后AHR配体的平衡，在老年WT和GF小鼠中提供了治疗益处。我们的研究结果表明，恢复宿主和微生物群来源的AHR配体之间的平衡在急性缺血性中风治疗中具有相当大的治疗潜力。

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