基因疗法在儿童神经疾病中显示长期益处

接受arsa-cel（Lenmeldy）治疗的代谢性白质脑病（MLD）患儿出现严重运动障碍或死亡的风险显著低于未治疗的历史对照组。在近7年的随访中，自体造血干细胞基因疗法导致以下三类患者的严重运动障碍或死亡风险降低：

• 无症状晚期婴儿型MLD (P < 0.001)

• 无症状早期青少年型MLD (P = 0.04)

• 早期有症状的早期青少年型MLD (P < 0.001)

在6岁时，未经治疗的晚期婴儿型MLD患者的存活率且无严重运动障碍的比例为0%，而接受治疗的无症状患者则为100%。在10岁时，未经治疗的早期青少年型MLD患者的存活率且无严重运动障碍的比例为11.2%（95% CI 0.9-36.4），而治疗后的无症状患者为87.5%（95% CI 38.7-98.1），早期有症状患者为80.0%（95% CI 40.9-94.6）。

意大利米兰IRCCS San Raffaele医院的Alessandro Aiuti博士及其同事在《新英格兰医学杂志》上报告说，这些结果表明，arsa-cel在早期发病MLD患者中的疾病修饰作用，特别是在症状出现前接受治疗的儿童中，是持久的。

Aiuti及其同事指出：“此外，随访时间是基于慢病毒载体基因疗法报道中最长的之一；13名患者至少随访了8年，7名患者至少随访了10年。”

MLD是一种罕见且严重的溶酶体贮积症，由芳基硫酸酯酶A (ARSA) 缺乏引起。ARSA基因突变导致中枢神经系统和周围神经系统中硫脂积累，从而导致运动和认知功能丧失，最终导致死亡。

根据首次症状出现的年龄，MLD有三种变异：晚期婴儿型（小于30个月）、青少年型（分为早期青少年型 [30个月至7岁] 和晚期青少年型 [7至16岁]）以及成人型（17岁及以上）。早期发病或在发病时出现运动症状与更严重、更快的疾病进程相关。

Arsa-cel是一种单次单剂量输注疗法，于2024年获得FDA批准，用于治疗无症状晚期婴儿型、无症状早期青少年型或早期有症状早期青少年型MLD儿童。

该研究包括39名接受arsa-cel治疗的MLD患者，他们在两项前瞻性开放标签临床研究和扩展访问计划中进行了中位数为6.76年的随访。他们与49名未治疗的自然史队列患者进行了比较。“这88名患者的数据构成了arsa-cel生物制剂许可申请的数据集。”Aiuti及其同事指出。

运动功能通过MLD大运动功能分类（GMFC-MLD）水平进行测量，范围从0（正常功能）到6（完全丧失所有大运动功能）。主要疗效终点是从出生到首次出现失去行走能力且能够坐立但无法支持（GMFC-MLD水平为5或更高）或因任何原因死亡的时间。

在整个研究期间，没有发现插入致癌的证据。最常见的3级或以上不良事件是发热性中性粒细胞减少症。在39名患者中有6名暂时检测到抗ARSA抗体。

发生了三例死亡：一名无症状早期青少年型MLD患者在2岁时死于缺血性脑梗塞，两名早期有症状早期青少年型MLD患者因疾病进展而死亡。所有死亡均被认为与arsa-cel无关。

大多数接受arsa-cel治疗并存活的患者在最后一次神经心理评估时仍具有正常的认知功能（18名无症状晚期婴儿型MLD患者中有12名，7名无症状早期青少年型MLD患者全部，9名早期有症状早期青少年型MLD患者中有8名）。言语年龄等效分数和语言标准分数显示出类似趋势。未经治疗的晚期婴儿型和早期青少年型MLD患者在神经认知评估中表现出严重的认知障碍。

这些发现强调了新生儿筛查的重要性。Aiuti观察到：“由于研究，我们现在有一种可以改变严重且致命疾病的疗法，但只有在及时干预的情况下才有效。”他在一份声明中说，“这就是为什么尽快进行MLD新生儿筛查至关重要，以便在疾病尚未显现时进行诊断。”

研究人员指出，最近有关整合新生儿筛查和无症状MLD治疗可行性的报告已经发布。

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