合成微生物组疗法在小鼠模型中抑制艰难梭菌感染

宾夕法尼亚州立大学的研究人员开发了一种合成微生物组疗法，在小鼠模型中测试时，该疗法能够保护小鼠免受艰难梭菌感染（CDI）的严重症状。艰难梭菌感染是一种难以治疗且可能危及生命的细菌感染。

这种合成微生物组疗法借鉴了人类粪便移植的概念，即从健康捐赠者的粪便中提取细菌并转移到患者的胃微生物群落中以恢复微生物组平衡，但不需要使用任何粪便物质。相反，研究人员采用计算指导的方法，设计出一种使用较少但更精确的细菌菌株的合成联合体，这些菌株与艰难梭菌抑制有关。他们的方法还确定了关键的细菌菌株作为艰难梭菌感染抵抗的关键贡献者。在临床前测试中，这种合成粪便微生物群移植（sFMT1）疗法在小鼠中对艰难梭菌感染的有效性与人类粪便移植相当，并且安全性更高。

研究团队表示，他们的发现可能导致开发新的益生菌策略来治疗人类的艰难梭菌感染，作为抗生素和常规粪便微生物群移植的替代方案。他们认为，这种方法更具通用性，可用于研究其他宿主-微生物组相互作用中的复杂微生物群落的功能。

“我们需要在微生物组干预中更加精准，”生物化学和分子生物学助理教授、多萝西·福尔·哈克和J.劳埃德·哈克早期职业主席乔丹·比桑博士说。“这个项目是我们理解复杂的微生物群落如何影响宿主的第一步，然后反过来学习如何开发针对微生物组的治疗方法。”

比桑是研究团队在《细胞宿主与微生物》杂志上发表的题为《设计合成微生物群提供对艰难梭菌抗性的社区功能的见解》论文的资深作者。他们在论文中写道：“在这篇论文中，我们报告了一种计算指导的方法，无需依赖先前的机制知识即可合理设计合成联合体。”研究人员还提交了一份临时专利申请，描述了论文中的技术。

虽然许多人携带艰难梭菌，但通常不会引起问题，因为微生物组中的其他生物通常会相互制约。然而，当微生物群落微生物组的平衡被破坏时，艰难梭菌可能会过度生长，导致严重的腹泻、腹痛和结肠炎症。抗生素会打破这种平衡，通过消灭有益细菌和有害细菌，创造一个有利于艰难梭菌生长的环境。作者解释说：“艰难梭菌通常受到健康微生物群落微生物群成员的抑制，但在抗生素治疗期间会被耗尽。”感染通常发生在医院或其他医疗环境中。“在美国，艰难梭菌感染（CDI）是最常见的院内感染之一，每年导致50万例感染，相关医疗费用超过15亿美元，”研究团队继续说道。

治疗这些感染具有挑战性。抗生素对艰难梭菌无效，因为这种细菌具有耐药性。“艰难梭菌形成消毒抗性孢子的能力进一步复杂化了治疗，因为环境可能是暴露的重要来源，”科学家指出。抗生素还会进一步破坏微生物群落微生物组，导致反复感染的正反馈循环。

比桑说，一种有效的治疗方法是粪便微生物群移植（FMT），旨在恢复微生物群落中健康的细菌平衡。然而，它并非没有风险。“在某种程度上，粪便移植几乎就像去药店一样，他们会把货架上的所有东西都拿一点放到一个药丸里，假设其中一些东西会有帮助，”比桑指出。“但我们并不完全知道里面有什么。”有时，粪便移植可能会无意中包含致病细菌。作者进一步评论道：“FMT也许是目前最极端且最有效的微生物群靶向疗法之一；然而，FMT的最大优势也是其最大的弱点：复杂性……尽管非常有效，FMT存在安全隐患，包括意外传播多重耐药病原体、意外代谢表型以及缺乏稳定的组成/配方。”

研究人员想知道，与其使用随机混合的细菌，他们能否识别出最能抑制艰难梭菌在微生物群落定植并引起感染的微生物？他们能否在实验室中重建这种混合物，并设计出一种具有选择性细菌群落的靶向粪便移植？

“我们的想法是利用我们对基本微生物组科学的理解，将其转化为精准治疗，利用我们在粪便移植中学到的知识，但实际上不需要进行粪便移植，”比桑说。然而，研究团队承认，“……在如何设计和构建合成联合体方面，领域内存在重大知识空白。”

在他们的研究中，研究团队设定了识别艰难梭菌的“朋友”和“敌人”的目标，换句话说，那些倾向于与艰难梭菌共存或减少艰难梭菌生长的微生物。团队从之前发表的12项研究中收集了关于人类微生物组的信息，这些信息包括微生物组测序数据和艰难梭菌定植的临床诊断。然后，他们使用机器学习来聚焦与艰难梭菌正相关和负相关的微生物的关键特征。

37种细菌菌株与艰难梭菌呈负相关。换句话说，当这些微生物存在时，就不会有艰难梭菌感染。另外25种细菌与艰难梭菌呈正相关，这意味着它们与艰难梭菌感染同时存在。在实验室中，研究人员将似乎能抑制艰难梭菌的细菌组合起来，并开发了一种合成版本的粪便移植。

当在体外测试并在口服给小鼠时，这种合成微生物组疗法显著减少了艰难梭菌的生长，抵抗了感染，并且与传统的粪便移植一样有效。在小鼠中，它还被证明可以防止严重疾病，延缓复发，并减轻由抗生素使用引起的复发性感染的严重程度。

通过实验，研究人员确定只有一种消化链球菌菌株对于抑制艰难梭菌至关重要。单独使用这种菌株与人类粪便移植一样有效，可以在小鼠模型中预防感染。“将sFMT1的复杂性降低到单一的厌氧消化链球菌菌株后，我们首先证明了它是sFMT1功能所必需且充分的，”作者写道。

“如果你拥有这种消化链球菌菌株，你就不会有艰难梭菌。它是一种非常强效的抑制剂，实际上比所有37种菌株组合起来还要好，”比桑解释说，这种细菌特别擅长争夺艰难梭菌生长所需的氨基酸脯氨酸。以前的研究发现另一种机制——次级胆汁酸代谢——对于抵抗艰难梭菌至关重要。比桑解释说，这些新发现强调了脯氨酸竞争可能发挥更大的作用，这为治疗开辟了新的潜在途径。

比桑说，研究团队的微生物组科学研究方法可以用于理解其他条件下的复杂宿主-微生物相互作用，如炎症性肠病，并有可能开发出新的治疗方法。“目标是将微生物开发成靶向药物和治疗方法，”他说。在他们的论文中，研究团队总结道：“我们的数据说明了营养竞争在抑制艰难梭菌中的重要性，并提供了一种通用的方法，通过强大的方法利用公开的测序数据来研究复杂社区的功能。”

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