个性化疫苗在肾癌试验中取得突破性成果

Dana-Farber癌症研究所的研究人员报告称，在一项针对III期或IV期透明细胞肾癌（一种肾癌形式）患者的临床试验中，所有九名患者在接受个性化癌症疫苗治疗后，成功引发了抗癌免疫反应。这些疫苗是在手术切除肿瘤后进行的，旨在训练人体免疫系统识别并消除任何剩余的肿瘤细胞。截至数据截止时（中位随访时间为34.7个月），所有患者均保持无癌状态。

“我们非常兴奋看到这些结果，所有九名肾癌患者都表现出如此积极的反应。”该研究的共同高级作者和共同主要研究员、Dana-Farber泌尿生殖肿瘤中心主任Toni Choueiri博士表示。

“这项研究是我们的NeoVax团队、Broad研究所和哈佛大学的同事以及Dana-Farber泌尿生殖肿瘤中心的同事之间密切合作的结果。”共同高级作者、Dana-Farber干细胞移植和细胞疗法部门主任兼Broad研究所成员Catherine Wu博士说，“我们很高兴能报告这些结果。”

Dana-Farber癌症疫苗中心的主任Patrick Ott博士和Dana-Farber癌症疫苗中心的免疫学家Derin Keskin博士也是共同高级作者。前Dana-Farber和哈佛医学院的David A. Braun博士，现任耶鲁癌症中心和耶鲁医学院的医学肿瘤学家和医师科学家是第一作者。

对于患有III期或IV期透明细胞肾癌的患者，标准治疗是手术切除肿瘤。手术后可以使用免疫检查点抑制剂pembrolizumab进行免疫治疗。Pembrolizumab可诱导免疫反应，降低癌症复发的风险。然而，约有三分之二的患者仍可能复发，且治疗选择有限。

“III期或IV期肾癌患者有很高的复发风险。”Choueiri博士说，“我们用来降低这一风险的工具并不完美，我们一直在不懈寻找更多方法。”

在这项由研究者发起的试验中，Choueiri和Braun博士在手术后用个性化癌症疫苗治疗了九名III期或IV期透明细胞肾癌患者。其中五名患者还接受了ipilimumab与疫苗联合治疗。

疫苗根据患者个体癌症的特点进行个性化设计，使用手术中切除的肿瘤组织作为指导。研究团队从肿瘤细胞中提取分子特征，这些特征使其区别于正常细胞。这些特征被称为新抗原，是存在于癌症中但不存在于体内其他细胞中的突变蛋白小片段。

研究团队使用预测算法确定哪些新抗原应包括在疫苗中，基于其引发免疫反应的可能性。然后制造疫苗并分几次初始剂量及两次加强针注射给患者。

“这种疫苗方法与以往的肾癌疫苗尝试完全不同。”Braun博士说，“我们选择的是仅存在于癌症中的目标，不同于身体的任何正常部分，因此可以有效地引导免疫系统特异性地攻击癌症。我们了解了癌症中最易受免疫攻击的具体目标，并证明这种方法可以产生持久的免疫反应，指导免疫系统识别癌症。我们相信这项工作可以为开发肾癌的新抗原疫苗奠定基础。”

一些患者在疫苗注射部位出现了局部反应，还有一些人经历了类似流感的症状，但未报告更严重的副作用。

“该疫苗靶向的新抗原有助于引导免疫反应指向癌细胞，目的是提高靶向疗效并减少脱靶免疫毒性。”Choueiri博士说。

当团队八年前启动这项研究时，尚不清楚这种方法是否能在肾癌中奏效。它曾在黑色素瘤中显示出潜在的有效性，因为黑色素瘤有更多的突变，因此有更多的可能新抗原。

但肾癌是一种突变较少的疾病，因此可供制造疫苗的目标较少。研究人员需要从早期阶段的研究中尽可能多地了解疫苗如何影响对肿瘤的免疫反应。

通过一系列分析，研究团队发现疫苗在三周内引发了免疫反应，疫苗诱导的T细胞数量平均增加了166倍，并在体内维持高水平长达三年。体外研究表明，疫苗诱导的T细胞对患者自身的肿瘤细胞具有活性。

“我们观察到与疫苗相关的新型T细胞克隆迅速、显著且持久的扩增。”Ott博士说，“这些结果支持在低突变负担肿瘤中创建高度免疫原性的个性化新抗原疫苗的可行性，并令人鼓舞，尽管需要更大规模的研究来充分理解这种方法的临床效果。”

为了确认疫苗的有效性并探索其全部潜力，还需要进行更大规模的临床试验。一项正在进行的多中心国际随机研究将使用类似的靶向新抗原的个性化癌症疫苗，并与免疫治疗药物pembrolizumab联合使用（NCT06307431）。Choueiri博士担任其科学顾问委员会的共同主席。

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