DeFi研究确立尼罗加塞塔在硬纤维瘤中的作用

在一次现场活动中，理查德·F·里德尔医学博士讨论了三期DeFi试验中进展性硬纤维瘤患者的疗效和安全性关键结果。

理查德·F·里德尔医学博士

杜克大学医学院医学教授

杜克癌症研究所成员

北卡罗来纳州达勒姆

这是从病例讨论圆桌会议系列的第二部分。

靶向肿瘤学： DeFi试验（NCT03785964）如何研究尼罗加塞塔（Ogsiveo）在硬纤维瘤患者中的应用？

这是一项针对进展性硬纤维瘤患者的随机三期研究。患者被随机分配到每天两次150毫克剂量的γ-分泌酶抑制剂尼罗加塞塔组或匹配的安慰剂组。随访包括双盲阶段和开放标签扩展阶段。主要终点是无进展生存期（PFS）。研究还包括生活质量指标和患者报告结局（PROs）。这项研究特别关注了PROs，这一点非常重要，因为总体生存期不是一个合理的终点，因为所有患者都会存活。

本研究的重要基线特征是什么？

两组中约有60%的患者接受过某种系统治疗，因此40%的患者从未接受过系统治疗。大多数患者患有腹外肿瘤。我们预计大约60%的患者存在CTNNB1基因突变，该基因编码β-连环蛋白。不到20%的患者有家族性腺瘤性息肉病的家族史，这也是预期的结果。总的来说，一半的患者接受过手术，约四分之一的患者接受过放疗，超过60%的患者接受过某种形式的系统治疗。这些系统治疗可能包括化疗、酪氨酸激酶抑制剂——如索拉非尼（Nexavar）。

研究结果是什么？

主要终点令人印象深刻。尼罗加塞塔组的PFS尚未达到，而安慰剂组为约15个月。其风险比为0.29 [95% CI, 0.15-0.55; P < .001]。这意味着使用尼罗加塞塔可将疾病进展或死亡的风险降低71%。这是一个非常显著的数字。

在双盲阶段，尼罗加塞塔组仅有12例进展事件，而安慰剂组接近40例。尼罗加塞塔组两年内无病的概率约为76%，而安慰剂组仅为44%。因此，显然这是一种有效的药物，而且这些患者在入组前就已经出现疾病进展。

从瀑布图来看，尼罗加塞塔组仅有一名患者出现进展，大多数患者都有一定程度的肿瘤缩小，即使没有达到部分缓解。有趣的是，在安慰剂组中，8%的患者自发缩小到足以符合RECIST标准的部分缓解。而在索拉非尼的数据中，这一比例为20%。这是因为DeFi试验中的患者在入组前已经出现进展，而索拉非尼组则没有。这表明，即使不进行干预，多达20%的患者也可能出现至少30%的显著缩小，以符合RECIST标准的部分缓解。尼罗加塞塔组的整体缓解率为40%，而安慰剂组为8%。中位缓解时间为不到6个月，因此如果要出现缩小，通常会在早期发生。完全缓解率为7%，部分缓解率为34%，疾病控制率为90%。

患者应服用尼罗加塞塔多长时间？

最近的一项里程碑分析研究了长期数据，最长可达4年。随着治疗时间从一年延长到四年，偶尔会出现完全缓解，且部分缓解会随着更长时间的治疗而增加。我们还不知道最佳治疗持续时间。研究设计是直到出现进展才停止治疗。在临床实践中，许多医生会选择在达到最大缓解后考虑暂停治疗。很难告诉二三十岁的患者他们需要终生服药。许多医生，尽管缺乏数据支持，会选择在达到最大缓解后的1到2年内暂停治疗并观察。

尼罗加塞塔的不良事件（AE）概况如何？

不良事件包括胃微生物群落不良反应。常见的不良反应有低磷血症、皮疹、疲劳、恶心、腹泻，这些都是我们在日常治疗其他多种恶性肿瘤时常见的不良反应。

我要重点强调一个重要的不良事件，即卵巢功能障碍。硬纤维瘤患者中女性占多数，且年轻患者较多。在这项研究中，75%具有生育能力的女性（36人中有27人）出现了卵巢功能障碍。研究中对此有一个模糊的定义，包括潮热、早绝经、卵巢功能障碍和一些激素异常。研究者发现了这种效应。我有一位患者出现了卵巢功能障碍，UCLA的一位同事也有类似病例，我们同时通知了赞助方。他们进行了调查，并加入了一些激素测量以了解情况。感觉这可能是γ-分泌酶抑制剂的类效应，部分原因是NOTCH信号通路参与了卵巢功能。

这种效应似乎是可逆的，但需要与患者进行沟通。有些患者可能不想使用尼罗加塞塔，因为他们想要孩子。我最早的一位患者是一名22岁的女性，她出现了潮热。她想生孩子，当时我们不知道这种效应是否可逆，于是她停止了用药。你必须意识到这种情况很可能会发生。

可以像乳腺癌治疗一样使用药物来保护卵巢功能吗？

这是一个很好的问题。我认为我们还没有明确的答案。我会让妇科医生参与进来，有些人建议使用亮丙瑞林（Lupron）。但目前尚不清楚是否有充分的数据来指导我们在这方面的工作。

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