大脑衰老过程中发生了什么？能否让神经细胞恢复活力？

随着年龄的增长，我们的大脑也会随之老化：我们发现学习新事物变得更加困难，记忆偶尔也会出问题。但有时症状可能并不那么无害。衰老是神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）的风险因素，在这些疾病中，神经细胞会特别迅速且大量地死亡。重要的脑功能将不可逆地丧失，因为与皮肤细胞不同，身体无法在神经元死亡后替换它们。

因此，世界各地的研究人员都在寻找能够减缓大脑衰老或减轻其后果的干预措施。但因斯布鲁克大学基因组学、干细胞生物学和再生医学研究小组负责人弗兰克·伊登霍费尔表示，我们还有很长的路要走。“参与神经元老化的分子过程仍然很大程度上未知。只有当我们更好地理解这些过程时，才有可能开发出针对阿尔茨海默病等疾病的疗法。”

“迷你大脑”中的衰老过程

在实现这一目标的过程中，这位干细胞研究人员和他的团队取得了重要进展：该小组成功地在所谓的脑类器官中展示了典型的衰老过程。这些3D微型大脑比小鼠大脑和2D细胞培养更接近人类大脑的结构。

研究人员首次拥有一个人类组织模型，可以让他们观察大脑的老化。“我们看到了典型的退化过程：DNA的氧化和其他与年龄相关的损伤以及线粒体活动减少，”伊登霍费尔提到，还特别提到了显著的“表观遗传侵蚀”。

“表观遗传标记赋予细胞身份。我们观察到这些标记逐渐丢失。结果，受影响的神经元‘忘记’了自己的身份并停止功能，”伊登霍费尔说。这一观察突显了表观遗传变化在衰老背景下的重要性。

创新研究方法的回报

研究团队最近提交了这些有希望的结果以供发表——这是克服众多挑战后的首次奖励。“让类器官老化很困难。由于它们是从干细胞生成的，它们处于一个‘年轻’的发展程序中，”伊登霍费尔解释道。

“因此，我们必须迫使细胞表达一种名为早衰蛋白的蛋白质，这种蛋白质会诱导衰老。这需要很多次尝试。”在人类中，早衰蛋白引发哈钦森-吉尔福德综合征，导致极度早衰。

研究人员的努力得到了回报——一旦建立，类器官模型现在成为了后续研究的起点，以提高我们对神经元衰老的理解。研究团队希望识别出在此过程中起作用的新基因。

在类器官基因活动谱中已经发现了一些线索。“我们看到一些尚未在大脑衰老背景下描述过的意外基因，”伊登霍费尔说。

目标：让大脑恢复活力

伊登霍费尔还在探索长寿研究中的一个热门话题：“如果我们能人工使细胞老化，我们也能使它们恢复活力吗？”这涉及重置细胞的发展程序：老化的分化神经元将被重新编程为脑干细胞，从而使脑组织自我更新。

研究团队正在朝着这个重大目标迈出第一步。据伊登霍费尔报告，“我们正在使用一种我们知道可以在小鼠中重新编程细胞的基因混合物。我们已经发现了初步迹象，表明这种‘恢复活力混合物’可以逆转神经元的表观遗传侵蚀。”

伊登霍费尔认为，要实现一种药物形式的大脑恢复活力疗法还需要很长时间。他对将衰老视为一种疾病的想法持批评态度：“正常衰老和病理衰老之间有很大的区别。”研究团队的目标之一是治愈后者，同时通过有针对性的预防措施延缓正常衰老。

“也许有一天可以通过药物专门支持预防。我们的研究帮助我们了解我们的日常行为——如饮食和锻炼——如何影响表观遗传和线粒体健康。”目前，最好的“青春之泉”仍然是积极的生活方式——为了尽可能健康地让我们的大脑老化。

由因斯布鲁克大学提供

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