大脑在衰老过程中发生了什么？能否使神经细胞恢复活力？

随着年龄的增长，我们的大脑也在逐渐衰老：我们发现学习新事物变得更加困难，记忆力偶尔也会出问题。但有时症状可能并不那么无害。衰老是神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）的风险因素，在这些疾病中，神经细胞会迅速且大量死亡。由于身体无法像替换皮肤细胞那样替换已经死亡的神经元，因此重要的大脑功能将不可逆转地丧失。

因此，世界各地的研究人员都在寻找能够减缓大脑衰老或减轻其后果的方法。但弗兰克·埃登霍费尔表示，我们还有很长的路要走。他是因斯布鲁克大学分子生物学系基因组学、干细胞生物学和再生医学研究小组的负责人。

“参与神经元衰老的分子过程仍然很大程度上未知。只有当我们更好地理解这些过程时，才有可能开发出针对阿尔茨海默病等疾病的疗法。”

“迷你大脑”中的衰老过程

为了实现这一目标，这位干细胞研究人员和他的团队取得了一个重要成果：该团队成功地在所谓的脑类器官中展示了典型的衰老过程。这些3D微型大脑比小鼠大脑和2D细胞培养物更接近人脑结构。

这是研究人员首次拥有一种可以观察大脑衰老的人类组织模型。“我们看到了典型的退化过程：DNA的氧化和其他与年龄相关的损伤以及线粒体活性的降低，”埃登霍费尔提到，特别是“表观遗传侵蚀”。

“表观遗传标记赋予细胞身份。我们观察到这些标记逐渐丢失。结果，受影响的神经元‘忘记’了它们的身份并停止正常功能。”埃登霍费尔说。这一观察强调了表观遗传变化在衰老过程中的重要性。

创新研究方法的回报

研究团队最近提交了这些有希望的结果以供发表——这是克服众多挑战后的第一个回报。“让类器官衰老是很困难的。由于它们是由干细胞生成的，所以它们处于一个‘年轻’的发展程序中，”埃登霍费尔解释道。

“因此，我们必须迫使细胞表达一种叫做早衰蛋白的蛋白质，这种蛋白质会诱导衰老。这需要很多尝试。”在人类中，早衰蛋白会导致亨奇森-吉尔福德综合征，这是一种导致极度早衰的疾病。

研究人员的努力得到了回报——一旦建立，类器官模型现在成为了后续研究的起点，这些研究将有助于我们更好地理解神经元衰老。研究团队希望能够识别出在这种过程中起作用的新基因。

在类器官基因活动谱中已经发现了一些线索。“我们看到了一些尚未在脑衰老背景下描述过的意外基因，”埃登霍费尔说。

目标：大脑的恢复活力

埃登霍费尔还在探索长寿研究中的一个“热门话题”：“如果我们能够人为地使细胞衰老，我们是否也能使它们恢复活力？”这涉及重置细胞的发展程序：老化的分化神经元将被重新编程成脑干细胞，从而使脑组织能够自我更新。

研究团队正在朝着这个重大目标迈出第一步。正如埃登霍费尔所报告的，“我们使用了一种我们知道可以在小鼠中重新编程细胞的基因混合物。我们已经发现了初步迹象，表明这种‘恢复活力混合物’可以逆转神经元的表观遗传侵蚀。”

埃登霍费尔认为，要开发出一种药物形式的大脑恢复活力疗法还需要很长时间。他对将衰老视为一种疾病的想法持批评态度：“正常衰老和病理性的衰老标志之间存在很大差异。”研究小组的目标之一是治愈后者，同时也通过有针对性的预防措施来延缓正常的衰老。

“也许有一天我们可以用药物来专门支持预防。我们的研究有助于我们了解我们的日常行为——例如饮食和锻炼——如何影响表观遗传学和线粒体健康。”目前，最好的“青春之泉”仍然是积极的生活方式——以使我们的大脑尽可能健康地衰老。

由因斯布鲁克大学提供

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