肠道干细胞衰老的新见解

京都大学的一项最新研究表明，维持干扰素-γ（IFN-γ）和细胞外信号调节激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路之间的微妙平衡，对于在衰老过程中保持微生物群落干细胞（ISCs）群体至关重要。这项研究由副教授山本卓也和研究员中岛光马领导，通过比较年轻和年老小鼠的微生物群落组织，揭示了这些信号通路在支持干细胞维护方面的相互作用。

成体微生物群落上皮具有最高的细胞更新率，需要不断精确调节微生物群落干细胞以维持新的吸收性肠细胞和分泌细胞（包括潘氏细胞、杯状细胞、簇状细胞和肠内分泌细胞）的生成。这些干细胞受到来自干细胞微环境和周围免疫细胞产生的生长因子和细胞因子的驱动，多个信号通路紧密调控ISC自我更新和分化。

尽管微生物群落环境随年龄变化，ISC仍然持续产生新细胞以维持这种高周转率，这表明存在保护机制使ISC免受微环境波动的影响。然而，这些潜在机制仍不清楚。

为了了解衰老如何影响ISC，研究团队检查了年轻（2至4个月大）和年老（22至27个月大）小鼠的微生物群落组织。这些小鼠的平均寿命约为两年。研究人员利用带有ISC标记基因_Lgr5_的报告基因小鼠，发现即使在衰老过程中，ISC池仍然得以维持。

组织学分析进一步表明，虽然ISC的增殖能力未改变，但祖细胞的增殖能力随年龄下降。此外，他们观察到ISC向肠内分泌细胞的分化增强，这些细胞产生微生物群落激素，在调节全身代谢中起关键作用。

为了深入了解与衰老相关的细胞变化，研究人员分析了超过10,000个单细胞的基因表达谱，以在单细胞水平上研究其基因表达模式。分析确定了细胞类型特异性的、与年龄相关的基因表达变化，特别是在肠细胞成熟方面有显著变化。

此外，他们观察到代谢基因在衰老过程中上调，表明老年肠细胞可能经历了更高级别的成熟和代谢适应。这些发现暗示，分化细胞比ISC更容易受到衰老的影响。

为了揭示微生物群落上皮细胞在衰老过程中细胞和转录组变化的调控机制，研究人员首先通过其表达作为指示器来确定上游因素的老化标志物。通过整合公共数据集进行分析，他们确定了MHC II类基因、_Ceacam10_和_Ly6e_作为ISC老化标志物，在衰老过程中显著上调。尽管这些基因在老年ISC中的表达升高，但在单细胞水平上并不相关，这表明存在多种独立的调控机制。

接下来，研究人员进行了计算机模拟分析，预测上游调控因子，并确定了几种可能参与诱导老化标志物的候选信号通路。为了验证这些通路的作用，他们在培养的微生物群落类器官（迷你微生物群落）中用已知影响候选通路的生物活性分子进行了处理。

研究结果表明，IFN-γ信号激活和ERK/MAPK信号失活促进了微生物群落上皮的年龄相关变化。通过小鼠模型实验，研究人员进一步确认了这些信号变化在小肠中随着年龄的增长而发生。然而，这些信号变化对微生物群落稳态的综合影响仍有待完全阐明。

为了研究这些通路的变化如何影响ISC，研究人员用IFN-γ和MEK/ERK MAPK信号抑制剂iMEK处理微生物群落类器官。值得注意的是，iMEK使ISC进入静息状态，而IFN-γ处理可以逆转这一状态。此外，他们还证明，联合使用iMEK和IFN-γ处理可减轻单一分子处理引起的类器官损伤，表明这两种信号通路以补偿方式支持类器官生长和存活。

从机制上看，转录组分析显示IFN-γ逆转了大部分iMEK引起的全局转录组变化，部分通过调控Wnt/β-连环蛋白信号通路和转录因子Myc。相反，单独使用iMEK或IFN-γ处理会触发肠内分泌细胞和肠细胞的年龄相关变化。这些发现表明，虽然IFN-γ和ERK/MAPK信号之间的平衡对于ISC维护至关重要，但它也可能同时驱动分化细胞的年龄相关变化和功能障碍。

这项研究表明，ERK/MAPK和IFN-γ信号之间的相互作用在微生物群落上皮衰老中起着关键作用。研究结果表明，哺乳动物微生物群落上皮进化出了一种信号机制，优先保留ISC，可能以分化细胞为代价，从而导致体内与年龄相关的代谢变化。

恢复ERK/MAPK和IFN-γ信号活动至更年轻的状态，可能代表一种对抗衰老的有前景的治疗策略，且对ISC的影响最小。

来源：京都大学

参考文献：

中岛光马，等（2025）。干扰素-γ和ERK/MAPK信号活动之间的平衡确保了微生物群落干细胞的终身维持。《细胞报告》，doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115286

(全文结束)