研究发现孕期免疫活动与晚年阿尔茨海默病风险之间的联系

来自马萨诸塞州总医院（Mass General Brigham）领导的一项研究，自参与者出生前就开始跟踪他们，该研究的结果可能揭示阿尔茨海默病的起源。关键发现如下：

• 孕晚期至早产期的压力相关免疫活动可以对后代的记忆回路、功能和衰退产生长期的性别依赖效应，这可能会在绝经后增加记忆障碍（如阿尔茨海默病）的易感性。

• 免疫功能的性别差异始于胎儿发育阶段，当这些功能失调时，可能对理解大脑衰老的性别差异有重要影响。

• 理解这些风险的起源可能导致新的治疗方法，这些方法可以主动用于减少残疾并增强大脑老化的韧性。

据估计，到2050年，美国将有1380万人患有阿尔茨海默病（AD），其中三分之二是女性。众所周知，记忆的大脑回路在生物学性别上存在差异，但性别驱动的老化和AD机制仍不清楚。马萨诸塞州总医院的研究人员分析了超过50年的数据，这些数据从参与者出生前就开始跟踪。研究人员发现，母亲在怀孕期间的关键时期（即性别依赖的大脑发育期）的免疫活动影响了后代童年和中年的长期记忆回路和功能，男性和女性表现出不同的模式。研究结果发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上。

“大脑老化也是关于大脑发育的，理解大脑发育的性别差异对于理解大脑老化的性别差异至关重要，”通讯作者、马萨诸塞州总医院医学创新中心创始人兼执行董事、哈佛医学院精神病学和医学教授Jill M. Goldstein博士说，“这篇论文是首次探讨阿尔茨海默病的胎儿起源，这种疾病像许多慢性疾病一样，是在整个生命周期中发展的，并受到早期发展的影响，而这种影响我们通常不会考虑。”

这项研究基于60多年前建立的一个队列，包括1959年至1966年间近18000次怀孕的成年后代，作为新英格兰家庭研究（NEFS）的一部分进行跟踪。本次调查包括204名出生于研究期间的个体，他们暴露或未暴露于不利的子宫内免疫环境（即升高的免疫标志物，如细胞因子IL-6和TNF-α），并随访至50年后的中年。研究团队使用功能性脑成像技术，检查了这种早期暴露对记忆回路中富含这些细胞因子受体和性激素受体的脑区的影响，这些脑区在胎儿发育开始时就表现出性别差异的发展和功能。

研究人员发现，母亲在怀孕期间升高的IL-6和TNF-α水平与后代生命后期记忆回路中的性别差异不良脑活动有关，尤其是在绝经后妇女中。这些女性在中年时还表现出更高水平的促炎状态。此外，研究人员在儿童7岁时的认知表现中看到了这些免疫标志物影响的早期证据，强调了怀孕期间的暴露与日后大脑健康之间的联系。他们的研究结果表明，升高的母体产前免疫活动可能促进后代免疫和压力敏感性的增加，研究人员假设这可能使他们在生命后期以性别依赖的方式更容易患上记忆障碍，如AD。

随着参与者的年龄增长，研究人员将继续跟踪他们，以检查淀粉样蛋白水平和其他与AD相关的病理指标，进一步探索产前免疫与AD之间的关联。持续的目标包括理解母体免疫活动如何影响胎儿大脑发育的机制，识别早期中年未来记忆功能障碍的生物标志物，以及理解其他发育时期（如青春期）如何影响大脑老化。

“虽然产前免疫活动可能会影响后代的大脑发育，但这并不意味着怀孕是决定性的。当然，后续的环境暴露同样重要，正如子宫内环境一样重要。幸运的是，大脑具有极强的适应性，我们希望理解认知、行为和性别依赖的风险和韧性因素，以便早期干预并维持我们在老化过程中的记忆功能。”Jill M. Goldstein博士说道。

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