鱼类拥有脑微生物组，人类是否也有？

Fish Have a Brain Microbiome. Could Humans Have One Too?

科学家发现了迄今为止最有力的证据，证明健康的脊椎动物可以拥有脑微生物组。Samuel Velasco / Quanta Magazine

细菌存在于我们体内、周围和几乎每一个角落，从深海热液喷口到高空云层，再到你的耳朵、嘴巴、鼻子和肠道。但长期以来，科学家们一直认为细菌无法在人脑中生存。人们普遍认为，强大的血脑屏障使这个器官基本上免受外来入侵者的侵害。但我们能确定健康的人脑中没有自己的微生物组吗？

过去十年，初步研究提出了相互矛盾的证据。由于难以获得未受污染的健康人脑组织用于研究可能存在的微生物，这一观点一直存在争议。

最近，一项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究提供了最有力的证据，证明脑微生物组可以在健康的脊椎动物——特别是鱼——中存在。新墨西哥大学的研究人员发现，鲑鱼和鳟鱼的大脑中有细菌群落。许多微生物种类具有特殊的适应性，使它们能够在脑组织中生存，同时还具有穿越保护性的血脑屏障的技术。

科罗拉多大学波尔得分校的生理学家马修·奥尔姆（Matthew Olm）研究人类微生物组，他虽然对微生物能在脑中生存的想法持“固有的怀疑态度”，但认为这项新研究令人信服。“这是确凿的证据，证明脊椎动物确实存在脑微生物组。”他说，“因此，人类有脑微生物组的想法并不荒谬。”

尽管鱼的生理结构在很多方面与人类相似，但也有一些关键差异。科罗拉多大学波尔得分校的克里斯托弗·林克（Christopher Link）研究神经退行性疾病分子基础，他也未参与这项工作，他表示：“这无疑增加了考虑这一现象是否与哺乳动物和我们自己相关的重要性。”

新墨西哥大学的伊琳娜·萨利纳斯（Irene Salinas）研究鱼类免疫系统，她在鱼脑中寻找微生物。现在，她也在小鼠脑中寻找这些微生物。萨利纳斯团队的成员之一阿米尔·马尼（Amir Mani）领导了这项研究。

人类肠道微生物组在身体中起着关键作用，通过肠脑轴与大脑沟通，维持免疫系统。因此，提出微生物在我们的神经生物学中扮演更大角色并非完全不可想象。

寻找微生物

多年来，伊琳娜·萨利纳斯一直被一个简单的生理事实所吸引：鼻子与大脑之间的距离非常短。作为新墨西哥大学的进化免疫学家，她研究鱼类的黏膜免疫系统，以更好地了解人类这些系统的版本，如肠道黏膜和鼻腔。她知道，鼻子充满了细菌，而这些细菌离大脑非常近——仅几毫米之遥，靠近处理嗅觉的嗅球。萨利纳斯一直怀疑细菌可能会从鼻子渗入嗅球。经过多年的疑问，她决定在她最喜欢的研究模型——鱼身上验证这一假设。

萨利纳斯及其研究团队，包括第一作者阿米尔·马尼，首先从野生捕获和实验室饲养的鳟鱼和鲑鱼的嗅球中提取DNA。他们计划在数据库中查找这些DNA序列，以识别任何微生物种类。

然而，这些样本很容易被实验室或鱼体其他部位的细菌污染，这也是科学家们难以有效研究这一课题的原因。如果他们在嗅球中发现了细菌DNA，他们必须说服自己和其他研究人员，这些DNA确实源自大脑。

为了确保研究的可靠性，萨利纳斯的团队还研究了鱼的全身微生物组。他们采集了鱼的其他脑部、肠道和血液样本；甚至从大脑的许多毛细血管中抽取血液，以确保发现的任何细菌都确实存在于脑组织中。

“我们不得不多次重做实验，以确保结果的准确性。”萨利纳斯说。这个项目历时五年，但在早期就很明显，鱼的大脑并不是一片空白。

正如萨利纳斯所预期的，嗅球中确实存在一些细菌。但她惊讶地发现，其他脑部区域的细菌更多。“我以为大脑的其他部分不会有细菌。”她说，“但结果证明我的假设是错误的。”鱼的大脑中细菌数量如此之多，以至于在显微镜下只需几分钟就能找到细菌细胞。作为额外的步骤，她的团队确认这些微生物在脑中是活跃的，而不是休眠或死亡状态。

奥尔姆对他们的彻底方法印象深刻。“萨利纳斯及其团队从多个角度、使用多种方法反复探讨同一个问题，所有这些方法都产生了令人信服的数据，证明鲑鱼大脑中确实存在活的微生物。”他说。

但如果存在，它们是如何到达那里的呢？

侵入堡垒

长期以来，科学家们一直怀疑大脑能否拥有微生物组，因为所有脊椎动物，包括鱼，都有血脑屏障。这些血管和周围的脑细胞被强化为守门员，只允许某些分子进出大脑，阻止入侵者，尤其是较大的细菌进入。因此，萨利纳斯自然会好奇，她研究的鱼的大脑是如何被殖民的。

通过比较脑部微生物DNA与其他器官收集的DNA，她的实验室发现了一部分在身体其他部位未出现的物种。萨利纳斯假设这些物种可能在鱼的发育早期就殖民了鱼的大脑，那时它们的血脑屏障尚未完全形成。“早期，任何东西都可以进入；这是一个自由竞争的时期。”她说。

但许多微生物种类也在身体其他部位发现。她推测，大多数鱼脑微生物组中的细菌可能源自它们的血液和肠道，并不断渗入大脑。“在第一次殖民之后，”她说，“你需要具备特定的特征才能进出。”

萨利纳斯能够识别出使细菌能够穿越的特征。有些细菌可以产生称为多胺的分子，这些分子可以打开和关闭屏障中的连接，这些连接就像小门一样，允许分子通过。其他细菌可以产生帮助它们逃避免疫反应或与其他细菌竞争的分子。

萨利纳斯甚至捕捉到了细菌穿越的过程。在显微镜下，她拍到了一张细菌在血脑屏障中被冻结的照片。“我们实际上在它穿越的过程中抓住了它。”她说。

有可能这些微生物并不是自由生活在脑组织中，而是被免疫细胞吞噬。奥尔姆说：“这将是这篇论文最无聊的解释。”这表明鱼已经适应了细菌居民，将其限制在其中。

然而，如果细菌是自由生活的，它们可能参与了超出大脑的身体过程。萨利纳斯建议，这些微生物可能主动调节生物体的生理功能，就像人类肠道微生物组帮助调节消化和免疫系统一样。

当然，鱼不是人类，但它们提供了一个合理的比较对象，萨利纳斯说。她的工作表明，如果鱼的大脑中有微生物生活，那么我们可能也有。

生物学家最近研究了健康的鲑鱼科鱼类的大脑，包括虹鳟鱼（左）和阿拉斯加帝王鲑（右），发现它们的脑中生活着活的微生物。左：加州鱼类和野生动物服务局；右：美国鱼类和野生动物服务局

不可穿透还是可以？

细菌几乎在每个人体器官系统中都能找到，但对于许多科学家来说，大脑似乎是一个过高的目标。都柏林城市大学研究血脑屏障的扬诺什·赫勒（Janosch Heller）表示，传统上认为血脑屏障是“不可穿透的”。此外，大脑中的免疫细胞一直在超负荷工作，以消灭任何潜在的有害入侵者。当在人脑中发现微生物时，通常与活动性感染有关，或与阿尔茨海默病等疾病导致的屏障破坏有关。

这一假设在2013年受到挑战，当时研究艾滋病对神经系统影响的科学家在患病和健康人的大脑中发现了细菌的遗传线索。这些发现首次表明，即使在没有疾病的情况下，人类也可能有脑微生物组。“十年前没有人相信这一点。”赫勒说。后续研究并不多，且结果不一。“很容易自欺欺人地认为微生物存在，因为微生物DNA几乎无处不在。”奥尔姆说。“因此，需要大量的证据才能说服我相信它的存在。”

鱼的实验确实说服了他和其他研究人员，认为人类脑微生物组并非不可能。然而，要在不损害健康人的情况下确认这一点几乎是不可能的。林克建议重复鱼的实验，但用啮齿动物进行。“这种协议应该可以很容易地应用于小鼠大脑。”萨利纳斯说，事实上，她的团队已经开始研究这个问题。他们发现了一些早期迹象，表明健康小鼠的嗅球中存在微生物，而且在较小程度上，整个大脑中也存在。

“如果鱼有，没有理由认为你没有，或老鼠没有。”林克说。如果微生物已经适应了穿越鱼的血脑屏障并在鱼的大脑中生存，它们也可能在我们的身体中这样做。他补充说，它们不太可能像在鱼中那样大量存在，“但这并不意味着完全没有。”

即使数量很少，林克说，常驻微生物也可能影响我们的脑代谢和免疫系统。如果它们确实存在，这将表明存在一个我们以前不知道的额外神经调节层。我们已经知道微生物会影响我们的神经生物学：现在，你肠道中的微生物通过肠脑轴调节你的脑活动，产生被肠道神经元感知的代谢物，这些神经元贯穿你的消化系统。

微生物直接影响我们的生理功能是一个引人入胜但尚未证实的假设。然而，得益于萨利纳斯等人的研究，越来越多的科学家对健康人脑中可能存在微生物持开放态度。“为什么不呢？”赫勒说。“我再也不会对它们的存在感到震惊了。”他说，更有趣的问题是：“它们都在那里是有原因的，还是偶然存在的？”

这篇文章最初由Quanta Magazine发布，Quanta Magazine是由西蒙斯基金会发起的一个独立编辑在线出版物，旨在增强公众对科学的理解。

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