新研究揭示造血干细胞分化过程中的基因变化

新研究揭示了造血干细胞（HSCs）在分化过程中详细的基因网络变化，为理解这些细胞如何导航其发育路径并与其免疫系统相互作用提供了新的见解。

这项研究由萨尔格伦斯卡大学医院、纳瓦拉大学诊所和法兰克福大学医院的研究团队合作进行，对15名健康捐赠者进行了单细胞蛋白质-转录组测序。该研究旨在描述HSCs的分化轨迹，特别是从多能状态到谱系承诺前体的转变过程。

通过伪时间分析，研究人员确定了四种主要的分化途径——每一种都代表了HSCs向特定血细胞谱系承诺的关键点。值得注意的是，这些轨迹在不同年龄的捐赠者中保持一致，表明分化过程的稳健性，但也揭示了一些有趣的差异。年轻捐赠者的HSCs在所有谱系中都能更有效地分化为承诺前体，而老年捐赠者的样本则显示出最不成熟细胞的富集。

这不仅表明造血过程中的年龄依赖性变化，还强调了保持年轻HSCs的静止和增殖能力对于最佳功能的重要性。分析显示，在DLK1和ADGRG6等基本HSC相关基因中存在连续的基因表达变化，生成了作者所描述的“跨越人类一生的早期HSPC分化的分子图谱”。

该研究的一个关键发现是识别出免疫调节分子CD273（也称为PD-L2），它在不成熟的HSPC群体中表达。这一标记物因其免疫调节特性而具有重要意义。研究表明，CD273/PD-L2增强了免疫静止，可能抑制T细胞的激活并促进免疫抑制微环境的建立。

功能性实验进一步阐明了其中的机制，表明HSPCs上的CD273与T细胞上的PD-1之间的相互作用可以调节T细胞的激活和细胞因子的释放。研究发现，将HSPCs与T细胞共培养会导致CD8+ T细胞显著减少增殖，而阻断CD273后这种效应可以有效恢复。CD273/PD-L2的双重免疫抑制能力有助于维持造血稳态，并提示其作为增强基于HSCs治疗的潜在靶点。

有趣的是，研究结果不仅揭示了HSPCs的细胞动力学，还揭示了骨髓微环境中复杂的免疫相互作用。HSPC生态位内的调节性T细胞（Tregs）可能为HSPC生理提供了一个“特权环境”，表明通过操纵这些免疫因素可以增强针对HSPCs的治疗干预。

总体而言，这种综合方法不仅阐明了HSCs分化及其相关基因表达谱的复杂性，还强调了HSCs周围免疫环境的重要性。理解这些关系可以极大地影响针对血液疾病治疗和提高干细胞移植疗效的策略。

所有这些发现共同建议未来的研究应集中在这些分化途径和免疫相互作用的治疗操作上，以改善健康结果。这项研究为优化与HSCs相关的治疗策略提供了新的视角，并为进一步探索细胞信号传导、分化和免疫调节之间的相互作用提供了肥沃的土壤。

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