揭示小鼠模型中干燥综合征的发病机制；现有药物显示出治疗前景

Mechanisms Underlying Sjögren’s Disease Outlined in Mice; Existing Drug Shows Therapeutic Promise

纽约大学牙科学院和纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员报告了一项在小鼠模型中的研究结果，该研究揭示了钙信号传导、调节性T细胞和干扰素在干燥综合征（Sjögren’s disease，简称SjD）中的新作用。这种自身免疫性疾病的特点是眼睛和口腔干燥（干眼症），这是由于泪腺（LG）和唾液腺（SG）功能障碍、炎症和破坏引起的。

这项最新研究显示，调节性T细胞功能障碍是小鼠和人类干燥综合征的关键致病因素，并确定了一种现有的风湿病药物——巴瑞替尼（baricitinib）作为该疾病的有希望的治疗方法。

“我们不仅在小鼠模型中剖析了干燥综合征的根本原因，还将这些发现与人类疾病分类标准和遗传特征进行了关联，”纽约大学格罗斯曼医学院病理学系Jeffrey Bergstein医学教授Stefan Feske博士说，“此外，我认为使用巴瑞替尼在未来的干燥综合征治疗中具有巨大潜力。”

Feske及其同事在《科学转化医学》杂志上发表了他们的研究成果，题为“产生IFN-γ的TH1细胞和功能障碍的调节性T细胞在干燥综合征发病机制中的作用”。

“干燥综合征是一种常见的自身免疫性疾病，在普通人群中的患病率为0.5%至1%，”作者写道。在干燥综合征中，免疫系统攻击产生唾液和眼泪的腺体，导致口干和眼干。它还可能影响身体的其他部分，一些患者会出现疲劳、关节和肌肉疼痛、皮疹和肺部炎症。

“无法产生眼泪或唾液会对生活产生重大影响，”共同资深作者、纽约大学牙科学院分子病理生物学教授Rodrigo Lacruz博士说，“如果你不能产生唾液，这可能会妨碍你的言语和食物处理能力，增加患蛀牙的风险，并总体上恶化健康状况。”正如作者进一步指出的那样，“在某些患者中，全身性疾病可能危及生命，主要死因包括间质性肺病（ILD）、肾衰竭、冷球蛋白血症性血管炎和B细胞淋巴瘤。”

血液中的自身抗体和唾液腺中的淋巴细胞是干燥综合征的标志，有助于诊断。目前尚无治愈干燥综合征的方法，一些治疗方法可以缓解症状，但可能无法为患者提供完全的缓解。“干燥综合征的病理生理学尚未完全理解，针对其他自身免疫性疾病的免疫调节药物在干燥综合征中的临床试验结果喜忧参半，”科学家们进一步指出。“干燥综合征是一种炎症驱动的疾病，”Feske补充道，“针对B细胞的抗体疗法在临床试验中效果不一。”

Lacruz和Feske研究钙信号传导在人类疾病中的作用，包括免疫系统疾病和口腔疾病。钙信号传导对唾液分泌至关重要，但其在干燥综合征发展中的作用尚不清楚。

Feske和Lacruz进行了两项研究，分别关注不同组织——唾液腺细胞和免疫细胞——以更好地了解细胞水平上导致干燥综合征的因素。他们特别研究了缺乏STIM1和STIM2基因的细胞，这两个基因中断了钙信号传导。

在最近发表的一项研究中，由Lacruz领导的研究团队发现，缺乏STIM1和STIM2基因的小鼠唾液腺细胞中钙摄入减少，导致唾液分泌减少。然而，这些动物并未表现出唾液腺炎症或人类干燥综合征中常见的自身抗体水平升高，这表明唾液腺细胞中钙信号传导的丧失实际上可能抑制炎症反应，而不是使这些小鼠易受炎症和自身抗体的影响。

“我们发现，由STIM1和STIM2蛋白激活的特化钙通道ORAI1对于驱动唾液分泌至关重要，这是一个重要的发现，”Lacruz表示，“缺乏钙信号不仅会损害功能，还可能减少与干燥综合征相关的炎症分子的影响。”

先前的研究还表明，经过基因工程改造以缺乏免疫系统T细胞中钙信号传导的小鼠表现出调节性T细胞功能障碍，这些动物出现炎症和自身免疫性疾病。“我们之前已经证明，Treg细胞的功能和发育依赖于由ORAI1钙通道介导的储存操作进入（SOCE），而这一过程由STIM1和STIM2调控，”作者指出。

调节性T细胞帮助控制免疫系统的反应，但当它们不能正常工作时，无法防止自身免疫性疾病的发生。由于此前关于调节性T细胞和干燥综合征的研究结果不一，这些细胞也成为Feske和Lacruz工作的另一个关键焦点。

在新发表的《科学转化医学》研究中，Feske领导的研究团队再次研究了缺乏STIM1和STIM2基因的小鼠，但这次重点关注调节性T细胞而非唾液腺细胞。研究团队发现，调节性T细胞功能障碍导致小鼠出现严重的炎症，符合干燥综合征的分类标准：干眼、口干、自身抗体和唾液腺中的淋巴细胞。一些小鼠还出现了肺部炎症，这也是干燥综合征的症状之一。“敲除这两个基因引发了一系列免疫功能障碍，”Feske说。作者在论文中进一步写道，“……我们发现，特异性删除Foxp3+ Treg细胞中的STIM1和STIM2基因的小鼠表现出符合人类干燥综合征所有分类标准的表型。”

一个问题是，是否是受损的钙信号传导引发了类似于小鼠干燥综合征的自身免疫反应。研究团队在小鼠和人类血液细胞中进行了进一步分析，得出结论认为，关键问题是调节性T细胞功能障碍，这可以通过不同的途径发生，而不仅仅是钙信号传导。导致小鼠干燥综合征症状的一个可能原因是干扰素-γ。

“问题归结于调节性T细胞的功能缺陷和产生一种名为干扰素-γ的炎症细胞因子的细胞过度激活，”Feske说，“在我们的小鼠模型中，干扰素-γ对于引起唾液腺功能障碍至关重要。”

调节性T细胞通常抑制其他免疫细胞，包括那些产生干扰素-γ的细胞。敲除调节性T细胞中的钙信号传导释放了产生干扰素-γ的细胞，使它们产生更多的细胞因子。然而，从这些小鼠的T细胞中遗传耗尽干扰素-γ后，唾液腺功能得到改善。

为了测试药物是否能产生相同的效果，研究人员转向了巴瑞替尼，这是一种目前用于治疗类风湿关节炎、脱发和最近住院的COVID-19患者的Janus激酶（JAK）抑制剂，通过抑制干扰素受体下游的信号来减少炎症。

小鼠实验显示，巴瑞替尼治疗抑制了唾液腺功能障碍和炎症。“使用JAK1/2抑制剂巴瑞替尼抑制IFN信号传导减轻了CD4+ T细胞诱导的小鼠干燥综合征，”他们写道。鉴于该药物在患有干燥综合征症状的小鼠中的成功，研究人员认为巴瑞替尼可能是治疗干燥综合征的候选药物。

为了确定这些在小鼠中的发现是否适用于人类，研究人员还检查了干燥综合征患者的血液样本。通过单细胞RNA测序研究白细胞，他们发现小鼠和人类干燥综合征患者细胞中的基因表达之间存在强烈相关性。“小鼠中Treg功能受损与干燥综合征患者记忆Treg功能相关基因表达改变相关，表明Treg功能对于预防小鼠和人类患者的干燥综合征至关重要，”他们写道。“总的来说，我们在小鼠和人类患者中的发现为Treg细胞和产生IFN-γ的TH1细胞在干燥综合征发病机制中的关键作用提供了证据。”

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