线粒体增强触发衰老血液疾病

Mitochondria Boost Triggers Aging Blood Disorders

随着我们年龄的增长，作为体内新血细胞重要来源的血液干细胞可能会积累基因突变。这些突变可以使细胞获得生长优势，从而为严重健康状况的发展奠定基础。现在，杰克逊实验室（JAX）的科学家们不仅发现了这种不受控制生长的机制，还找到了一种阻止它的方法。

由JAX教授兼Dattels家族主席Jennifer Trowbridge领导的研究团队在《自然通讯》杂志4月16日刊上报告了他们的发现，揭示了常见于衰老相关基因Dnmt3a中的突变增强了血液干细胞中线粒体的能量生成功能。这种突变使细胞比正常情况下更容易复制自己，并为克隆性造血的发生创造了条件，这是一种显著增加心脏病、血液癌症和其他疾病风险的情况。

尽管克隆性造血在老年人中悄无声息地发展——估计超过一半的80岁老人受到该病的影响——但突变的血液干细胞可以产生炎症分子，干扰血液生成并削弱免疫系统。

Trowbridge说：“这项工作为我们提供了一个新的窗口，了解为什么以及如何随着年龄增长血液干细胞发生变化，以及这如何增加了癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险。它也指向了一个新的干预机会，有可能预防与年龄相关的疾病，不仅在血液中，而且在血液所触及的任何地方。”

常见的基因突变

基于她之前的工作和其他人的研究，Trowbridge的团队知道Dnmt3a基因在衰老的血液干细胞和血液癌症中经常发生突变。为了研究为什么带有这种突变的细胞比正常细胞具有竞争优势，研究团队开发了一种携带Dnmt3a突变的小鼠模型。

在这项新研究中，研究团队发现在中年小鼠中，突变的干细胞的能量生产能力是正常细胞的两倍。突变的干细胞还含有超级活跃的线粒体，这使得这些细胞具有强大的竞争优势。

Trowbridge说：“这真是出乎意料。这个基因以前并不被认为会影响代谢或线粒体。”

靶向线粒体

研究人员意识到，由于携带Dnmt3a突变的干细胞依赖其过度活跃的线粒体来支持其生长，线粒体可能是突变细胞的致命弱点。在分离的干细胞和携带Dnmt3a突变的小鼠中，研究团队测试了MitoQ和d-TPP的效果——这些分子会破坏线粒体的正常功能并防止其产生能量。在今天共同发表在《自然》杂志上的另一篇论文中，Trowbridge及其合著者报告称，二甲双胍——一种治疗2型糖尿病的一线药物——也能减弱携带Dnmt3a突变的干细胞的竞争优势。

在携带Dnmt3a突变和克隆性造血的小鼠中，靶向线粒体的药物产生了显著效果。在治疗几天后，大约一半的突变细胞死亡，剩余的突变细胞的能量生产降至正常水平。正常的细胞——它们不那么依赖相同的代谢途径——未受影响。

Trowbridge说：“看到这种选择性脆弱性，即突变细胞被削弱，而正常干细胞没有受到影响，这真的很令人兴奋。”

对人类疾病的希望

线粒体药物不仅在携带克隆性造血的小鼠中有效，还在经过工程改造以携带DNMT3A基因突变的人类血液干细胞中有效。结果表明，这种策略可能在治疗患有该病的人类中有效，以预防血液癌症和其他与年龄相关的疾病。

然而，还需要更多的研究来了解这些药物是否能有效针对克隆性造血中观察到的其他突变，以及这些药物对细胞的影响。

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