科学家发现隐藏在阿尔茨海默病背后的基因

Scientists Discover Hidden Cause of Alzheimer’s Hiding in Plain Sight

加州大学圣地亚哥分校的一项新研究表明，PHGDH基因不仅是一个阿尔茨海默病的生物标志物，还通过一种新发现的非酶功能直接导致疾病发生。研究人员使用人工智能识别出一种名为NCT-503的药物候选物，该药物可以靶向这种“兼职”功能，并在小鼠模型中显著减缓了阿尔茨海默病的进展。

研究人员发现，PHGDH基因直接导致阿尔茨海默病，并发现了一种名为NCT-503的类药物分子，该分子可以通过靶向基因的隐藏功能来早期治疗这种疾病。

最近的一项研究揭示了一个以前被认为是阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上是该病的直接原因。加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，该基因具有先前未被认识的次要作用，这一作用积极地推动了阿尔茨海默病的发展。利用人工智能，研究团队能够发现这一隐藏功能，并确定了一种潜在的治疗策略以阻断该基因的有害活动。

这些发现于4月23日在《细胞》杂志上发表。

阿尔茨海默病影响大约九分之一65岁及以上的老年人，使其成为最常见的痴呆症类型。尽管已知某些基因突变会导致阿尔茨海默病，但这些病例仅占总数的一小部分。大多数患有阿尔茨海默病的人并不携带任何已知致病基因的突变。这些散发或“自发”的病例长期以来一直困扰着科学家，因为它们的根本原因仍然很大程度上未知。

发现这些原因最终可能会改善医疗护理。

“不幸的是，目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限。而且治疗反应也不是很理想，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒谦-吉恩雷生物工程系教授钟声说。

因此，钟和他的团队对磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）进行了更深入的研究，他们之前已经将其发现为早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们后来发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病大脑中的变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA越多，疾病就越严重。据钟称，这种相关性已在多个不同医疗中心的队列中得到验证。

受到这种可重复相关性的启发，研究团队决定在这项最新研究中调查是否存在因果效应。通过使用小鼠和人脑类器官，研究人员发现改变PHGDH表达量对阿尔茨海默病有显著影响：较低的表达水平对应较少的疾病进展，而增加表达水平则导致更多的疾病进展。因此，研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的因果基因。

为进一步支持这一发现，研究人员借助人工智能确定PHGDH发挥了一种先前未知的作用：它触发了一条途径，扰乱了大脑细胞如何开启和关闭基因的过程。这种干扰可能导致问题，如阿尔茨海默病的发展。

兼职作用

PHGDH产生一种对丝氨酸（一种必需氨基酸和神经递质）生产至关重要的酶。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的作用，研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默病的结果有关。然而，所有旨在证明这一点的实验都失败了。

“那时我们的研究遇到了瓶颈，我们对此机制一无所知，”钟说。

但他的实验室中另一个不专注于PHGDH的阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：大脑中细胞控制哪些基因开启和关闭的过程出现了广泛的失衡。

研究人员好奇PHGDH是否在这个过程中有一个未知的调节作用，并转向现代人工智能寻求帮助。

利用人工智能，他们可以可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白有一个子结构，与一类已知转录因子中的DNA结合域非常相似。这种相似性仅在于结构，而不在于蛋白质序列。

钟说：“这真的需要现代人工智能才能非常精确地形成这种三维结构，从而做出这一发现。”

在发现这个子结构后，团队随后证明，通过它，该蛋白可以激活两个关键的目标基因。这打破了微妙的平衡，导致了一系列问题，最终导致阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH具有一个先前未知的作用，独立于其酶活性，通过一种新的途径导致自发性阿尔茨海默病。

这与团队之前的研究相联系：阿尔茨海默病患者大脑中的PHGDH基因比对照组大脑产生了更多的蛋白质，而大脑中这些蛋白质的增加量触发了这种失衡。虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于基因的表达水平，即由其产生的蛋白质数量。

治疗选项

现在研究人员已经揭示了这种机制，他们希望弄清楚如何干预，从而可能确定一种治疗候选物，这可能有助于靶向这种疾病。

虽然许多当前的治疗方法集中在治疗大脑中粘性β-淀粉样蛋白的异常积累，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：实际上，在积累到那个阶段时，治疗已经太晚了。但在这项研究中发现的关键途径是上游的，因此阻止这条途径可以减少β-淀粉样蛋白斑块的形成。

鉴于PHGDH是一种非常重要的酶，过去已有许多关于其潜在抑制剂的研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它在抑制PHGDH的酶活性（丝氨酸的生产）方面效果不佳，而这正是他们不想改变的。NCT-503还可以穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。

他们再次求助于人工智能进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以通过一个结合口袋访问PHGDH的DNA结合子结构。经过更多测试，他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。

当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显著改善。这些测试之所以被选择，是因为阿尔茨海默病患者会经历认知衰退和焦虑增加。

研究人员承认他们的研究存在局限性。其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些模型携带有已知致病基因的突变。

尽管如此，结果还是很有希望的，钟说。

“现在有一种具有疗效的治疗候选物，有可能进一步开发成临床试验，”钟说。“可能有全新的小分子类别，未来有可能被开发成新的治疗方法。”

小分子的一个优势是它们甚至可以口服，他补充道，不像目前需要输注的治疗方法。

下一步将是优化化合物并对其进行FDA IND使能研究。

参考文献：“PHGDH的转录调控驱动阿尔茨海默病的淀粉样病理”，陈俊臣、哈迪·法特梅、温兴钊、赵文欣、徐明、薛双红、林培、里卡多·卡拉德雷利、约翰·拉利思·查尔斯·理查德、宋志轩、李洁君、阿姆博兹·阿玛尼、刘洋、陈旭、钟声，2025年4月23日，《细胞》。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助。

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