疏通免疫系统：科学家利用免疫疗法清除衰老细胞堆积

每当水槽溢水时，通常是因为排水管中积累了堵塞物。同样，随着我们年龄的增长，身体也会因衰老细胞（即已经停止分裂但并未死亡的细胞）的积累而“泛滥”。最近的研究表明，清除这些细胞可能会延缓与年龄相关的疾病，减少炎症并延长寿命。尽管潜力巨大，但目前还没有可以直接高效地靶向这些细胞的药物。

现在，魏茨曼科学研究所的研究人员提出了一种替代方法。在发表于《自然细胞生物学》的一项新研究中，他们揭示了衰老细胞如何通过堵塞免疫系统来阻止自身的清除。

该研究由Julia Majewska博士和Amit Agrawal博士领导，展示了如何利用免疫疗法——新一代正在改变癌症治疗的治疗方法——来疏通这种堵塞。这些发现可能为治疗与年龄相关的疾病和其他慢性疾病铺平道路。

魏茨曼分子细胞生物学系Valery Krizhanovsky教授的实验室长期研究与衰老相关的生物过程，特别是衰老细胞在与年龄相关的疾病和慢性炎症中的作用。2019年，魏茨曼的Uri Alon教授与Krizhanovsky合作开发的一个数学模型预测，虽然年轻身体中的衰老细胞可以在几天内被清除，但在老化身体中，它们却能延迟自身的清除。

这项新研究揭示了使这一现象成为可能的机制——衰老细胞如何像癌细胞一样逃避免疫系统的识别。研究人员发现，来自小鼠肺部的衰老细胞表达大量抑制免疫系统的蛋白质，尤其是PD-L1。这种蛋白质在肿瘤学中非常著名，是开发新抗癌药物的关键目标，因为癌细胞已被证明利用PD-L1来降低免疫系统识别和摧毁它们的能力。

然而，问题是这种免疫抑制蛋白的过度表达是如何发生的。细胞衰老过程可以比作同时踩下油门和刹车：踩下油门意味着细胞仍然高度活跃，而另一方面，踩下刹车则使细胞到达其正常生命周期的终点并停止分裂。（正是由于这个原因，衰老细胞有时被称为“僵尸”细胞。）

p16蛋白是刹车的关键组成部分，它抑制细胞中的DNA复制。在他们的研究中，研究人员发现，细胞衰老过程中p16的升高与PD-L1水平的增加有关。他们还确定了负责这种增加的分子机制：p16抑制一种自然的细胞过程，该过程标记PD-L1以使其被分解。

来自患有慢性肺损伤的人类患者的肺组织。衰老细胞通过表达p16（红色）和PD-L1（绿色）蛋白突出显示。细胞核为蓝色。图片来源：魏茨曼科学研究所

超越老年时刻

然而，衰老细胞不仅在衰老中起重要作用。Krizhanovsky团队之前的研究表明，这些细胞的积累还导致慢性肺疾病和其他疾病。当前的研究显示，PD-L1蛋白的水平不仅在衰老过程中增加，而且在慢性阻塞性肺病的小鼠模型中也增加，这种疾病在吸烟者中最常见。此外，研究人员发现，患有这种疾病的人体内的衰老细胞表达了高水平的p16和PD-L1。

一旦明确衰老细胞像癌细胞一样表达高水平的PD-L1，这有助于它们逃避免疫系统，研究人员假设这一知识可以用来相对精确地靶向衰老细胞。他们决定利用一种已获批准用于治疗各种癌症的抗体，用它来识别细胞膜上的PD-L1并激活免疫系统对抗它。

研究人员在衰老小鼠以及有短期和慢性肺部炎症损伤的小鼠中测试了这种抗体。正如他们预期的那样，抗体激活了T细胞——免疫系统的战士——和其他免疫细胞，从而减少了衰老细胞的数量。

“虽然我们研究的治疗方法并没有停止衰老的进程，但它确实成功清除了小鼠体内的衰老细胞，甚至减少了在老年和慢性疾病中促进炎症的小蛋白的释放，”Krizhanovsky说。

“由于PD-L1不仅在衰老细胞中高表达，我们认为开发靶向有效的治疗的关键在于设计能够同时识别两种蛋白质的抗体：PD-L1和衰老的标志物。这一发现为未来使用免疫疗法不仅治疗癌症，还治疗与年龄相关的疾病和慢性炎症带来了希望。”

更多相关信息：Julia Majewska等人，《p16依赖的PD-L1稳定性增加调节衰老细胞的免疫监视》，《自然细胞生物学》（2024）。DOI: 10.1038/s41556-024-01465-0

期刊信息：《自然细胞生物学》

提供方：魏茨曼科学研究所

引用：疏通免疫系统：科学家利用免疫疗法清除衰老细胞堆积（2024年12月23日），2024年12月24日从https://medicalxpress.com/news/2024-12-unclogging-immune-scientists-immunotherapy-aging.html 获取

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