揭示GLP-1药物的全面副作用

当莉莉·扎尔加米走出医生办公室，手里拿着一盒免费的Mounjaro（一种由礼来公司生产的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 激动剂）时，她感到非常乐观，认为这种药物可以帮助她减轻因多囊卵巢综合症（PCOS）而增加的体重。她在周六下午注射了第一剂，到了周日，她的食欲——以及任何关于食物的想法——都消失了。“根本没有想吃东西的欲望，”扎尔加米说，“感觉就像大脑里的一个开关被关掉了。”

扎尔加米有理由相信这个“开关”将带来显著的体重减轻。GLP-1激动剂于2005年首次被批准用于治疗2型糖尿病，并且后来证明在减重方面也非常有效。临床试验中，这些药物使患者的体重减轻高达18%，相比之下安慰剂组则没有这种效果。

“这是我近五十年临床实践中见过的最有效的药物，”梅奥诊所研究胃微生物群落疾病和肥胖的胃肠病学家迈克尔·卡米莱里说。“我1975年从医学院毕业，所以我可以诚实地讲，这些药物对肥胖及其相关并发症带来了最大的益处。”

然而，GLP-1药物并非没有副作用。对于扎尔加米来说，不再思考或渴望食物的早期喜悦很快被无法进食甚至少量食物的担忧所取代——比如八分之一份正常量的炒蛋。“不仅仅是我不再饿了，而是感觉我根本不能吞咽食物。食物似乎卡在我的喉咙里，这是一种非常糟糕的感觉，尤其是当你知道自己今天、昨天或前天都没有吃东西的时候，”她说。

扎尔加米还出现了类似跑完马拉松后的肌肉无力症状。但她只是试图走完每天六到八英里的常规路程。起初以为是脱水，她开始大量饮水，但在第三周服用Mounjaro期间，她开始出现全身无力的症状。这时，她请了假，大部分时间都躺在床上感觉不适。

莉莉·扎尔加米希望GLP-1药物能帮助她减肥，但她经历了难以忍受的副作用并决定停止服药。

图片来源：Christopher Butler

扎尔加米的医生只警告过她可能会出现胰腺炎。当她打电话向医生报告症状时，医生说既然她没有呕吐，应该没事。

不过，扎尔加米的情况并不典型。最常见的副作用是胃微生物群落（GI）症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹胀。但对于大多数人来说，“这种情况发生得非常突然，但即使继续用药也会完全消失，”圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的内分泌学家和研究者马齐耶·萨利希说，她正在研究微生物群落与其他器官之间的交叉通讯。“这里还有很多我们不知道的神秘部分。”

已完成的GLP-1药物临床试验仅集中在2型糖尿病或肥胖患者身上。随着更多真实世界数据的不断涌入，研究人员现在正仔细研究副作用和潜在并发症。他们还对这些药物在患有各种其他疾病的患者中的耐受性感兴趣，并探索长期使用这些药物的人可能面临的后果。

胃部放缓

当扎尔加米的第三次注射效果消退后，她终于开始恢复正常，于是决定彻底停用该药物。“如果让我选择，是像我在服用那种药物最后阶段那样感觉，还是保持现在的体型并且感觉健康、强壮和有能力，我会每次都选择后者，”她说。

萨利希指出，在临床试验中，根据药物的不同，只有大约5%到10%的患者停止使用它们，但“在真实世界的研究中，实际上几乎50%的人在六个月到十二个月内停止使用这些药物。”萨利希解释说，尚不清楚这是否是因为副作用，尽管副作用可能起到了一定作用。她认为还有可能是经济和可及性问题。

为了缓解任何副作用的强度，卡米莱里强调了从较低剂量开始或以比FDA推荐的速度更慢地增加剂量的重要性。“我们通过经验学到了这一点。我们能够将几乎所有患者都提高到FDA推荐的最高剂量，”他说。

但这并不能解决扎尔加米的症状，因为她已经是从最低剂量开始的。在今年的年度预约中，她和她的医生现在认为她的副作用不幸地被控制不佳的胃食管反流病加剧了。这很可能与卡米莱里和其他研究人员反复发现的结果有关，即GLP-1激动剂会减慢胃排空速度，即食物从胃进入小肠所需的时间。更多的食物在胃中停留更长时间，会导致更多的胃酸反流并向上涌至食道。

作为梅奥诊所的胃肠病学家和研究员，迈克尔·卡米莱里研究GLP-1激动剂对胃微生物群落系统的影响。

图片来源：梅奥诊所

食物在胃中停留更长时间还引发了对需要麻醉的手术过程中可能发生的一种危及生命的状况——吸入性肺炎的担忧，即患者将胃内容物呕吐到肺中。卡米莱里最近回顾了多项评估内镜手术中肺吸入的研究，发现其风险较低，研究表明接受GLP-1药物治疗的患者与未接受此类药物治疗的患者相比，发生率相似：分别为每10000名患者中有4.8例和4.6例。然而，他提醒说，仍需遵循美国麻醉医师协会制定的指南，并且有时可能需要推迟手术，如果胃中仍有太多食物的话。

同时，卡米莱里指出，胃部放缓也与药物的益处有关。“我们将延迟胃排空视为一种积极属性，这是导致患者减肥的机制之一，因为他们在进食后感到饱足，或者无法吃下一顿饭，”卡米莱里说。他的团队最近发表的研究表明，在使用GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗期间，许多患者的胃排空延迟是暂时的，尽管有30%的患者在16周时仍存在胃排空延迟。在这些患者中，可能会出现胃轻瘫的问题，当延迟变得严重或胃完全停止排空时，会导致恶心和呕吐等不适症状。“这仍然需要进一步评估，”卡米莱里说，他指出到目前为止，数据显示胃轻瘫的风险非常小。

评估风险

除了对胃的影响外，社区还对其他器官的后果表示担忧——其中最主要的是扎尔加米的医生警告过的胰腺炎。萨利希说：“有一段时间，我们都坐在椅子边上，因为我们听说有人得了胰腺炎。直到今天，我们仍然遵循这样的算法：如果有胰腺炎病史，不要使用。”

这一担忧源于早期的病例报告，表明患者在服用GLP-1激动剂时出现了胰腺炎。“病例报告不能证明因果关系，因为你不知道这个人是否会患上胰腺炎，”LMC糖尿病和内分泌科的顾问内分泌学家荣休教授罗纳德·戈登伯格说，他曾参与了一些最早的GLP-1药物临床试验。随机对照试验是证明因果关系的金标准，因为它们控制了混杂因素。“大型随机对照试验显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂并没有胰腺炎的信号。因此，从科学上讲，这并没有得到证实，尽管产品说明书上有警告，”戈登伯格说。

“感觉就像大脑里的一个开关被关掉了。”

—— 莉莉·扎尔加米，一名GLP-1药物使用者

萨利希说，除了胰腺炎，医生最初还担心胰腺癌和甲状腺癌。“这些都是绝对令人担忧的并发症，……但现在我们有足够的证据表明，这三种情况的风险都没有增加。”

然而，在随机试验中，GLP-1激动剂确实影响了一个器官——胆囊。“这包括胆结石或胆绞痛等问题，”戈登伯格说。“大约每10000名患者每年会有27例与胆囊相关的事件，所以这是一个相对较小的绝对风险。”他补充说，通常情况下，体重减轻后胆囊事件的发生率会上升，但一些研究表明，GLP-1药物会减慢胆囊的运动能力，从而可能导致形成胆结石。

罗纳德·戈登伯格曾在LMC糖尿病和内分泌科参与了一些最早的GLP-1药物临床试验。

图片来源：LMC Healthcare

人们对GLP-1药物对心理的影响也给予了大量关注——特别是它们是否增加了自杀念头。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）在收到患者在服用这些药物时出现自杀念头的报告后，开始调查两者之间可能的关系。然而，两个机构得出结论，目前可用的证据并不支持GLP-1药物与自杀念头或行为之间的因果关系。但FDA表示：“由于在使用GLP-1受体激动剂的人群和对照组中观察到的自杀念头或行为数量较少，我们无法排除存在小风险的可能性；因此，FDA将继续关注这个问题。”

大多数利用电子健康记录的真实世界研究也得出了相同的结论。一些研究，包括一项针对青少年使用GLP-1受体药物的研究，发现自杀念头的风险降低。然而，苏黎世大学的乔治奥斯·肖雷特萨尼蒂斯和维罗纳大学的基亚拉·加斯塔尔东在监管机构审查自己的数据集时看到了进行额外分析的必要。他们感兴趣的是是否有某些子群体可能存在风险，目的是识别这些子群体，以便临床医生可以更密切地监测他们。他们利用世界卫生组织的数据进行了比例失衡分析，旨在确定服用GLP-1药物的人群中报告的自杀意念是否比预期的要多，相比之下，肥胖患者常用的其他药物，如二甲双胍。这种分析不能证明因果关系，也不能估计风险的程度。

肖雷特萨尼蒂斯和加斯塔尔东发现，同时服用抗抑郁药和GLP-1激动剂索马鲁肽的患者可能出现自杀意念的风险。当他们从分析中移除这个子群体时，他们发现的比例失衡信号消失了。然而，肖雷特萨尼蒂斯澄清说，他们的发现绝对不意味着服用抗抑郁药的人不应该服用索马鲁肽或其他GLP-1药物。“我们的意思是，如果你有这类人群，你需要监测他们的情绪变化，例如自杀念头。你必须进行基线评估，”肖雷特萨尼蒂斯说。他和加斯塔尔东补充说，理想情况下，患者监测应在一个跨学科团队中进行，包括精神科医生或心理学家。

“没有一致且可重复的证据支持自杀意念增加。事实上，大多数报告显示自杀意念减少，但我永远不会与那些认为我们需要了解更多的人争论。我们应该继续监测这个问题，”卢嫩菲尔德-坦嫩鲍姆研究所的内分泌学家丹尼尔·德鲁克说，他是GLP-1激动剂基础研究的一部分。“没有理由认为，如果你治疗数十万人，就不会出现一系列反应。”不过，基于现有证据，德鲁克强调这将是非常罕见的副作用。

特定子群体的副作用

到目前为止，研究人员仅在随机临床试验中研究了2型糖尿病和肥胖背景下的GLP-1药物。这意味着一个很大的开放问题是，科学家尚未直接研究的子群体的副作用特征可能不同，这包括现在为减轻约10到15磅体重而服用这些药物的大量人群。这引发了伦理关切，因为需求增加导致这些药物在全球范围内近期出现短缺。“这些药物应该留给真正需要它们的人，也就是2型糖尿病或肥胖患者，”戈登伯格说。

丹尼尔·德鲁克（中间穿橙色夹克）和他的实验室成员在卢嫩菲尔德-坦嫩鲍姆研究所继续研究GLP-1激动剂如何治疗多种人类疾病的基本科学。

图片来源：唐娜·多赫蒂

对于科学家们刚刚开始在临床试验中研究的群体——如患有2型糖尿病或肥胖的青少年，也可能还没有足够的信息，尽管FDA已经批准了几种GLP-1激动剂用于这些群体。“我认为我们还没有足够的关于12岁、14岁、16岁年轻人的信息。他们正处于青春期，他们的器官仍在发育，”德鲁克说。“我们没有成千上万那个年龄段的人服用这些药物15年的数据。”他还表示，研究人员还不知道这些药物将如何影响神经退行性疾病患者，如阿尔茨海默病和帕金森病，这些疾病正在进行临床试验。同样，萨利希正在研究这些药物在脊髓损伤患者中的应用，这些患者的微生物群落运动能力和血糖谱不同，可能会增加不良副作用的风险。

“当我们把这些药物扩展到新的人群时，我们在这些人群中的临床经验将更加有限，”德鲁克说。“我永远不会停止思考，这些药物的安全性是什么？我们不知道什么？风险收益比是多少？有哪些空白？这是我们作为负责任的科学家的工作。”

如果人们在接下来的30年、40年或50多年里一直服用这些药物，是否会出现新的副作用也仍然是未知数。临床试验通常只持续几年，目前一些FDA批准的药物才上市几年。“如果你有一个严重的不良事件，只在五年后出现在25000人中的一个人身上，当然你在临床试验中看不到这个信号，”德鲁克说。

“我永远不会停止思考，这些药物的安全性是什么？我们不知道什么？风险收益比是多少？有哪些空白？这是我们作为负责任的科学家的工作。”

—— 丹尼尔·德鲁克，卢嫩菲尔德-坦嫩鲍姆研究所

扎尔加米仍然希望GLP-1减肥方法对她有效。“我讨厌它不起作用。我讨厌它，因为它有很多潜力，”她说。扎尔加米鼓励其他患者报告副作用，正如她所做的那样。“如果你有未列出的副作用，并且被忽视了，一定要向制药公司报告，因为可能有数百或数千人也有同样的感受，”她说。她仍然希望未来版本的药物可能对她和其他有胃食管反流病或其他疾病的人更易耐受。

“下一代药物对我来说将是……利用我们已经学到的知识，更好地平衡益处和并发症，”萨利希说。

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