加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员揭示衰老的分子机制

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发表了最新研究成果，为一个古老的问题——分子水平上的衰老原因——提供了新的见解。他们的发现发表在《自然·衰老》杂志上，描述了两种最被广泛接受的解释之间的前所未见的联系：随机基因突变和可预测的表观遗传修饰。后者，也称为表观遗传时钟理论，已被科学家们广泛用作一致且定量的生物衰老测量方法。

然而，这项新研究表明，这个过程可能并不那么简单。

“主要研究机构和公司正在押注逆转表观遗传时钟作为一种逆转衰老效应的策略，但我们的研究表明这可能只是在治疗衰老的症状，而不是根本原因。如果突变确实导致了观察到的表观遗传变化，这一事实可能会从根本上改变我们未来对抗衰老的方法。”共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院和雅各布斯工程学院教授Trey Ideker博士说。

关于衰老与DNA之间关系的两种主流理论分别是体细胞突变理论和表观遗传时钟理论。体细胞突变理论认为衰老是由突变的积累引起的，这些突变是我们DNA序列中的永久性随机变化。表观遗传时钟理论则认为衰老是由于表观遗传修饰的积累造成的，这些修饰是DNA化学结构的微小变化，不会改变底层序列，而是改变哪些基因开启或关闭。与突变不同，某些情况下表观遗传修饰是可以逆转的。

由于表观遗传修饰只发生在我们基因组的特定位置而不是随机位置，因此它们更容易量化，并已成为科学家确定细胞“生物学年龄”的首选方法。然而，科学家们长期以来一直对这些表观遗传变化的来源感到困惑。

为了回答这个基本问题，研究人员分析了癌症基因组图谱和泛癌全基因组分析中记录的9331名患者的数据。通过比较基因突变和表观遗传修饰，他们发现突变与DNA甲基化（一种表观遗传修饰）的变化存在可预测的相关性。他们发现单个突变可以引发整个基因组的表观遗传变化级联反应，而不仅仅是突变发生的位置。利用这种关系，研究人员能够使用突变或表观遗传变化来做出类似的年龄预测。

“表观遗传时钟已经存在多年，但我们才刚刚开始回答为什么表观遗传时钟会运转的问题，”第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士候选人Zane Koch说。“我们的研究首次证明表观遗传变化与随机基因突变之间存在着复杂而可预测的联系。”

研究作者指出，需要进一步研究以完全理解体细胞突变和表观遗传变化在衰老中的关系。然而，该研究的发现为我们理解衰老过程提供了一个重大突破，并对未来开发预防或逆转衰老的新疗法具有重要意义。

“如果体细胞突变是衰老的根本驱动因素，而表观遗传变化只是追踪这一过程，那么逆转衰老将比我们之前想象的要困难得多，”共同通讯作者、加州大学旧金山分校旧金山协调中心执行主任兼萨特医疗加州太平洋医学中心研究所高级研究员Steven Cummings博士补充道。“这使我们的重点从将衰老视为一个程序化过程转变为一个主要受随机累积变化影响的过程。”

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