合成微生物组疗法无需抗生素即可抑制细菌感染

宾夕法尼亚州立大学的研究团队开发了一种合成微生物组疗法，该疗法在小鼠实验中能够保护机体免受一种难以治疗且可能危及生命的微生物群落感染。这种疗法针对的是艰难梭菌（Clostridioides difficile, C. difficile），这是一种可以引起严重腹泻、腹痛和结肠炎症的细菌。当微生物群落微生物组（维持身体健康的数万亿生物体）的平衡被打破时，艰难梭菌就会过度生长。

研究团队表示，他们的发现可能会导致开发出新的益生菌策略，以替代抗生素和传统的粪便微生物移植来治疗艰难梭菌感染。尽管这一新方法借鉴了人类粪便移植的理念——即从健康捐赠者的粪便中转移细菌到患者的胃微生物群落，以恢复微生物组的平衡——但它并不需要任何粪便物质。相反，这种微生物组疗法使用更少但更精确的细菌菌株，这些菌株已被证明与抑制艰难梭菌有关。它在小鼠中的效果与人类粪便移植一样好，并且安全性更高。

这项研究结果于今日（3月3日）发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。研究人员还提交了一份临时专利申请，描述了论文中的技术。

“我们需要在微生物组干预方面更加精准，”高级作者、生物化学和分子生物学助理教授、多萝西·福尔·赫克和J.劳埃德·赫克早期职业主席乔丹·比桑兹（Jordan Bisanz）强调说。

他指出，改善人们生活的应用通常始于基础发现科学。“这个项目是试图理解复杂的微生物群落如何影响宿主的第一步，然后反过来学习如何开发微生物组靶向疗法。”

通常情况下，微生物组中的各种生物会相互制约。虽然许多人微生物群落中携带艰难梭菌，但通常不会引起问题。然而，抗生素可能会打破这种平衡，通过消灭有益细菌和有害细菌而创造一个艰难梭菌可以蓬勃发展的环境。艰难梭菌占抗生素相关腹泻病例的15%至25%。感染通常发生在医院或其他医疗机构就诊后。

治疗这些感染非常具有挑战性。抗生素对艰难梭菌无效，因为这种细菌具有耐药性。抗生素还会进一步破坏微生物群落微生物组，从而形成正反馈循环，导致反复感染。根据疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年在美国造成50万例感染，并关联15亿美元的医疗费用。

比桑兹说，一种已被证明有效的疗法是粪便微生物移植，旨在恢复微生物群落内细菌的健康平衡。然而，这种方法并非没有风险。

“在某种程度上，粪便移植几乎就像去药房一样，他们把货架上的所有东西都拿一点放进一颗药丸里，假设其中某种东西可能会有帮助，”比桑兹说，“但我们并不能100%确定里面有什么。”

有时，比桑兹说，粪便移植可能无意中包含致病细菌。

研究人员想知道，与其随机混合细菌，他们能否识别出最能抑制艰难梭菌在微生物群落中定植并引起感染的微生物？他们能否在实验室中重建这种混合物，并设计出一种选择性的粪便移植版本，其中只包含这些特定的细菌？

“我们的想法是利用我们对基本微生物组科学的理解，将其转化为精准疗法，将我们从粪便移植中学到的知识应用于实际，但不需要真正的粪便移植，”比桑兹说。

研究团队着手识别艰难梭菌的“朋友”和“敌人”，即那些倾向于与艰难梭菌共存或可能减少其生长的微生物。他们从12项先前发表的研究中收集了关于人类微生物组的信息，这些信息包括微生物组测序数据和艰难梭菌定植的临床诊断。然后，他们使用机器学习来确定与艰难梭菌正负相关的微生物的关键特征。

他们发现37种细菌菌株与艰难梭菌呈负相关。换句话说，当这些微生物存在时，就没有艰难梭菌感染。另有25种细菌与艰难梭菌呈正相关，这意味着它们与艰难梭菌感染同时存在。在实验室中，研究人员结合了那些似乎能抑制艰难梭菌的细菌，并开发了一种合成的粪便移植版本。

当在体外测试并在小鼠口服给药时，这种合成微生物组疗法显著减少了艰难梭菌的生长，抵抗了感染，并且与传统的人类粪便移植一样有效。在小鼠中，它还显示出能够防止严重疾病的发生，延缓复发，并减轻由抗生素使用引起的复发性感染的严重程度。

通过实验，研究人员确定仅一种细菌菌株对于抑制艰难梭菌至关重要。单独使用时，这种细菌菌株与人类粪便移植一样有效，可以防止小鼠模型中的感染。

“如果你拥有这种消化链球菌菌株，你就不会有艰难梭菌。它是一种非常强效的抑制剂，实际上比所有37种菌株组合在一起还要有效，”比桑兹解释说，这种细菌特别擅长争夺艰难梭菌生长所需的氨基酸脯氨酸。以前的研究认为次级胆汁酸代谢是抵抗艰难梭菌的关键机制。比桑兹解释说，这些新发现突显了脯氨酸竞争可能发挥更大的作用，这为潜在的治疗方法开辟了新的途径。

比桑兹说，研究团队的方法可以用于理解其他疾病如炎症性肠病中的复杂宿主-微生物相互作用，并有可能开发出新的治疗方法。

“目标是将这些微生物开发成靶向药物和疗法，”他说。

论文的其他作者包括宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学博士生田书昌和金秀金；博士后研究员赵京成；本科生海伯·凯瑞姆；博士后学者郝富华；计算机科学与工程系和生物学系副教授大卫·科斯利基；以及约翰·T.和佩奇·S.史密斯教授、分子毒理学和生物化学与分子生物学教授安德鲁·帕特森。

这项工作得到了美国过敏与传染病研究所、美国通用医学科学研究所、美国糖尿病与消化系统及肾脏疾病研究所、宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学系以及生命科学赫克研究所的支持。

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