FROST研究揭示系统性幼年特发性关节炎治疗结果的现实世界见解

FROST Study Gives Real-World Insights Into Systemic JIA Treatment Outcomes

丹佛——在CARRA 2025: 儿童关节炎和风湿病研究联盟年度科学会议上，研究人员报告了关于系统性幼年特发性关节炎（sJIA）一线治疗方案（FROST）研究的新分析结果，揭示了使用IL-1或IL-6抑制剂治疗的长期疗效、并用糖皮质激素的影响以及可能有助于预测IL-1抑制剂反应的因素。

FROST研究是一项前瞻性、观察性的现实世界比较有效性研究，涉及2016年至2019年间新发sJIA的73名儿科患者。该研究比较了四种CARRA共识治疗方案（CTP），即糖皮质激素、甲氨蝶呤、IL-1抑制剂和IL-6抑制剂。患者在前两周每隔两天记录一次皮疹、发热、疼痛及糖皮质激素的使用情况，之后每周记录一次，持续三个月。研究人员在基线、两周、一个月、三个月及此后每三个月进行临床数据和患者报告的结果数据收集，共持续两年。

初步结果显示，86%的患者选择了生物制剂治疗，其中57%的患者在九个月时未使用糖皮质激素的情况下达到了临床缓解。自研究结束以来，研究人员对数据进行了后续分析，包括今年在CARRA会议上展示的三项研究。

糖皮质激素对患者结果的影响

其中一项研究发现，在新发sJIA患者中，同时使用IL-1或IL-6抑制剂的情况下，糖皮质激素的使用并未显著影响患者的报告结果。这项研究由犹他大学医学院和盐湖城初级儿童医疗中心的儿科风湿病学家Karen E. James博士及其同事完成。

在63名新发sJIA且在入组前未经治疗但选择开始使用IL-1或IL-6抑制剂的患者中，约有一半（51%）在第一个月内使用了糖皮质激素。（入组前允许使用少于14天的糖皮质激素。）在年龄、性别、种族、诊断和症状出现的天数、医生和患者的整体评分、活动关节的数量、实验室值、10关节临床幼年关节炎疾病活动评分（cJADAS-10）或各种临床特征方面，使用糖皮质激素的患者与未使用的患者之间没有显著差异。

所有参与者都报告了皮疹和发热，但在第5到12周间，使用糖皮质激素的患者与未使用的患者之间的疼痛评分或发热情况没有显著差异。在第一年内，患者报告的疲劳和疼痛干扰有轻微但不显著的下降，而行动能力则有轻微但不显著的增加。上肢功能最初有所改善，随后几乎降至基线水平，但这些变化也不显著。

鉴于两组在患者报告结果改善和第5到12周间的发热情况方面没有显著差异，研究人员得出结论：“在结合生物制剂的情况下，早期使用糖皮质激素可能不会对sJIA患者的疾病体验产生显著影响。”

Grant Schulert博士

虽然糖皮质激素过去是sJIA初始治疗的主要手段，但新型生物制剂的可用性意味着医生现在“尽量避免使用它们，除非病情严重或出现并发症，如巨噬细胞活化综合征。”辛辛那提儿童医院医学中心和辛辛那提大学医学院儿科风湿病学副教授Grant Schulert博士告诉Medscape Medical News。

Schulert说：“这些结果令人放心，需要在诊断时使用糖皮质激素的患者似乎长期表现良好。”但他补充道：“这项研究没有涉及更长期的糖皮质激素使用。我们知道慢性糖皮质激素使用会导致严重的长期并发症和副作用，因此这将是FROST未来研究的重要领域。”

FROST参与者的长期结果

在另一篇海报中，宾夕法尼亚州立儿童医院儿科和风湿病学助理教授Timothy Hahn博士及其同事报告了继续每六个月随访的患者的两年和三年结果。

在最初入组的73名患者中，41名患者在两年随访时有完整数据，32名患者在三年随访时有完整数据。最常见的CTP仍然是使用IL-1或IL-6抑制剂，分别占两年和三年随访时患者的87.8%和96.9%。主要结局为无糖皮质激素使用情况下达到临床缓解，两年时为58.5%，三年时为65.6%。

次要结局方面，无论当前是否使用糖皮质激素，临床缓解在两年时为61%，三年时为67.7%；cJADAS-10评分≤2.5且无发热和无糖皮质激素使用在两年时为81.6%，三年时为80%；cJADAS-10≤2.5不论当前是否使用糖皮质激素在两年时为85.4%，三年时为82.1%。在两年和三年的时间点，约9%的患者正在使用糖皮质激素。总体而言，在三年随访期间，32名患者中有87.6%的患者在某个时间点达到了临床缓解。

在19名参与者报告的29起不良事件中，15起为严重不良事件，包括两次需要住院治疗的感染。最常见的不良事件是sJIA发作和巨噬细胞活化综合征。总体不良事件发生率为每100患者年12.7次，严重不良事件发生率为每100患者年6.6次。没有患者发展为sJIA肺病，但一名参与者在入组后2.6年因急性肝衰竭死亡。

这些结果表明，大多数sJIA患儿在我们目前的治疗方法下具有“良好的长期预后”，Schulert说。

然而，研究存在一些重要局限性，包括样本量小和失访率高，三年随访时仅剩43.8%的原始队列。由于样本量小，“我们无法就较为罕见的安全问题得出明确结论，”Schulert补充道。“特别是，更好地了解那些临床反应不佳、出现不良事件或失访的患者将非常重要，”他说。尽管如此，这些结果提供了“北美地区系统性幼年特发性关节炎长期预后的最佳‘现实世界’数据之一”。

IL-1抑制剂应答者的临床参数

在CARRA会议上展示的第三项研究中，辛辛那提儿童医院医学中心的儿科风湿病学研究员Michael G. Matt博士介绍了与IL-1抑制剂应答状态相关的临床参数和蛋白质生物标志物的研究结果。

先前的研究表明，延迟开始IL-1抑制剂治疗会增加不响应的风险，而高基线中性粒细胞计数与一年时的临床缓解密切相关。此外，基线时IL-18/CXCL9比率升高在IL-1β抑制剂卡那单抗的应答者中可见。

研究人员根据Wallace等人提出的临床缓解标准，将接受IL-1抑制剂治疗的患者分为应答者和非应答者。临床缓解要求无活动关节、无发热或皮疹、红细胞沉降率和C反应蛋白正常且晨僵不超过15分钟。需要糖皮质激素或转用IL-6抑制剂的患者被归类为非应答者。

在接受IL-1抑制剂治疗且有可用生物样本的30名患者中，有17名应答者和13名非应答者。研究人员发现，应答者和非应答者在基线时的关节计数和从症状出现到治疗开始的天数方面没有差异。然而，非应答者基线时的物理全球疾病活动评分显著更高，中性粒细胞计数显著更低，并且在一个月时关节炎更为持续。

尽管非应答者在基线时IL-18和CXCL9水平较高，但差异不显著，IL-18/CXCL9比率在应答者和非应答者之间也无统计学差异。

Matt指出，IL-19水平和IL-18/CXCL9比率在应答者中并未升高，这与先前的研究结果不同。“我们的结果可能与其他已发表的IL-1抑制剂应答数据不同，原因在于不同的平台、使用现实世界数据以及FROST研究的具体纳入和排除标准，”他说。

与此同时，非应答者基线时CD25水平显著更高，CCL25水平显著更低。经过六个月治疗后，应答者的多种炎症细胞因子显著减少，Matt告诉与会者，包括IL-18、干扰素γ、CD25、GDF-15、IL-23和CD163。而在非应答者中，只有IL-18和IL12-p70在六个月时显著下降。

Matt表示，下一步将是利用这些临床参数、细胞因子数据、遗传和基因组预测因子以及基因转录分析来建立一个IL-1抑制剂非应答的统计预测模型。

Lauren Henderson博士

波士顿儿童医院的儿科风湿病学家、哈佛医学院儿科副教授Lauren Henderson博士告诉Medscape Medical News：“这项研究解决了儿科风湿病学中的一个重要问题，是迈向系统性幼年特发性关节炎精准医学的重要一步。”

“如果有一种生物标志物或血液检测可以告诉我们哪些患者不太可能对传统疗法产生反应，那么我们可以立即为他们开始另一种药物治疗。这将帮助患者更快地康复，”Henderson说，她也是CARRA转化研究和技术委员会的主席。“需要更多的研究来证实这些发现，但这是一个很好的开端。”

FROST研究由CARRA和Genentech资助。所有三项研究的作者均未披露利益冲突。Schulert报告了来自诺华和Sobi的咨询费用，Henderson报告了来自Sobi的咨询费、担任辉瑞拨款评审小组成员以及接受了BMS的调查员主导的研究资助。

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