临床前研究发现雌激素激增促进女性酗酒行为

根据一项由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）科学家领导的临床前研究，激素雌激素调节女性的酗酒行为，导致她们在提供酒精后的前30分钟内大量饮酒，这一行为被称为“预饮酒”。该研究首次表明，循环中的雌激素增加了女性的酗酒消费，并促成了这种行为中已知的性别差异。这项研究成果于12月30日发表在《自然通讯》杂志上，可能会为治疗酒精使用障碍带来新的方法。

“我们对驱动女性饮酒行为的因素了解较少，因为大多数关于酒精使用的研究所用对象都是男性，”资深作者、威尔康奈尔医学院药理学副教授Kristen Pleil博士表示，“然而，女性也会过度饮酒，并且比男性更容易受到酒精对健康的负面影响。”最近的研究表明，在疫情期间的封锁期间，女性的重度饮酒量增加幅度超过了男性。这种行为对女性健康有重要影响，因为许多研究表明，这种饮酒模式会增强酒精的危害。事实上，在疫情期间及之后，女性因酒精相关的住院和并发症明显多于男性。

高水平雌激素与增加的酒精消费相关

在2021年的一项研究中，Pleil博士及其团队发现，特定亚群神经元在大脑的一个区域——终纹床核（BNST）中，在雌性小鼠中比雄性更活跃。这种增强的活动与它们的酗酒行为有关。但是，是什么使这个神经回路在女性中更加活跃呢？“雌激素对许多行为都有强大的影响，尤其是在女性中，”Pleil博士说，“因此，它也调节饮酒是有道理的。”

为了评估雌激素的潜在作用，研究人员，包括第一作者Lia Zallar博士（当时是Pleil实验室的研究生），开始监测雌性小鼠整个发情周期中的激素水平，然后提供酒精。他们发现，当雌性体内循环中的雌激素水平较高时，她的饮酒量远高于雌激素水平较低的日子。这种增强的酗酒行为反映在BNST中相同神经元的高度活跃。“当雌性第一次从装有酒精的瓶子里喝到酒时，这些神经元会变得非常活跃，”Pleil博士说，“如果她处于高雌激素状态，它们会变得更加活跃。”额外的神经活动意味着小鼠在酒精提供后的前30分钟内会更猛烈地饮用，这种行为被Pleil博士称为“抢先饮酒”。

意外发现：细胞表面受体使雌激素快速起效

尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但其作用机制令他们感到惊讶。这种类固醇激素通常通过结合受体并进入细胞核来调节行为，从而改变特定基因的活动，这一过程可能需要数小时。然而，Pleil博士及其团队意识到，当雌激素直接注入BNST时，神经元会在几分钟内兴奋并触发酗酒行为，这意味着还存在其他机制。

因此，研究人员测试了一种经过改造的雌激素，使其无法进入细胞并结合核受体——这一化学工程是由威尔康奈尔医学院药理学助理教授Jacob Geri博士完成的。他们确定，当雌激素促进酗酒时，激素会结合神经元表面的受体，直接调节细胞间的通信。

“据我们所知，这是首次有人证明，在正常的发情周期中，卵巢产生的内源性雌激素可以通过如此快速的机制控制行为，”Pleil博士说。这种快速作用驱使在雌激素高水平时抢先饮酒。

研究团队确定了介导这一效应的雌激素受体，并发现它表达在兴奋的BNST神经元和其他脑区的神经元中，这些神经元也会兴奋它们。研究人员现在正在调查这一效应的信号传导机制，并将检查相同的系统是否也调节男性的饮酒行为。

“所有基础设施在男性中也存在：雌激素受体和基本电路组织，”Pleil博士说。唯一的区别将是雌激素的来源，在没有卵巢来源的男性中，依赖于大脑中睾酮向雌激素的局部转化。

抑制合成雌激素的酶可以为选择性减少激素水平激增时的酒精消费提供一种新的治疗方法。目前有一种FDA批准的此类抑制剂用于治疗对雌激素敏感的癌症患者。

“将这种药物与调节BNST神经元产生的化学物质下游效应的化合物结合使用，可能为治疗酒精使用障碍提供一种新的、有针对性的方法，”Pleil博士说。

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