2024长寿峰会最佳演讲

本月早些时候，著名的巴克衰老研究所连续第三年举办了长寿峰会。这个为期两天的活动由长寿研究人员、投资者和爱好者的社区Longevity Global及其创始人Christin Glorioso博士组织。尽管不是该领域最大或最长的会议，但长寿峰会一直吸引着顶级演讲者和观众。我们很高兴为您带来此次活动的部分精选演讲。按照惯例，我们向未能包括在内的同样优秀的演讲者表示歉意。

Calico希望计算出衰老

Calico成立于十多年前，是Alphabet（Google的母公司）的一个子公司。资金雄厚且定位良好，Calico在推动长寿领域方面点燃了很多希望，但由于缺乏实质性成果，这些希望已有所减弱。虽然我们看到了一些高质量的研究，如Synthia Kenyon的开创性工作，但焦虑依然存在，每次Calico科学家的出现都是一场盛事。

Madeleine Cule博士讨论了利用大规模人类队列研究衰老变化及其与疾病的关系。她的演讲暗示了Calico利用其谷歌背景对抗衰老。“对于计算科学家来说，”Cule说，“这是一个激动人心的时代，因为有AI和机器学习的进步，加上有趣的数据集可以提出并希望回答问题。”

Cule首先指出显而易见的事实：最接近人类模型生物的是人类。然而，人类临床试验复杂且成本高昂，而且由于人类寿命较长，进行衰老研究的时间也过长。

幸运的是，越来越多的人类数据被收集并存储在如UK Biobank这样的存储库中。分析这些数据不能替代临床试验，但它可以帮助科学家更好地理解衰老。Cule说，UK Biobank“对于一家致力于衰老的公司来说是完美的，因为我们可以在多种疾病结果的同时观察衰老过程中的变化，可能发现新的联系。”她补充说，Biobank数据为我们提供了一个窗口，让我们了解疾病发生前的变化，并对整个身体及其各个系统进行无偏见的、通常是纵向的健康观察。

结合这些数据与最新的机器学习技术来提取新测量值，可能会帮助我们理解疾病结果。“在我们推进药物发现的框架中，”Cule解释道，“我们可以使用这些人类测量值来识别具有遗传成分的新年龄相关特征，然后利用迅速积累的分子数据来探究因果关系。这成为开发新的治疗假设平台，我们可以在独立队列、实验医学方法、小鼠实验或体外系统中测试这些假设。”

Cule随后分享了她的团队使用深度学习从UK Biobank数据库中存储的腹部影像中提取信息的具体例子。该数据集包含了与多种与衰老相关的疾病（如心血管疾病和癌症）相关联的丰富身体组成和器官健康信息。

大约五年前，该团队开始通过注释单个器官来处理这一数据集。即使拥有Calico的大量资源，这一过程也非常耗时，但最终取得了成效。“得益于与健康结果的关联，”Cule说，“我们可以全面了解疾病谱系，以理解其中的联系。”

她提供了一个涉及心血管系统的例子。使用身体扫描，Cule的团队分割并分析了不同解剖位置的血管直径。“这使我们能够研究动脉瘤或大血管的老化，这是仅靠临床信息无法实现的，”她说。

未来，团队计划不仅仅使用机器学习来复制人类会做的事情。“最新的机器学习模型不需要锚定于放射科医生可能看到或认为有趣的东西，”Cule指出。“我们正在与机器学习工程师合作，采用表征学习方法，将整张图像或特定器官总结为不一定可由人类解释的向量。”

2020年，Calico与UK Biobank合作，通过邀请数万人重复成像过程，增加了纵向组件。“这对衰老研究非常令人兴奋，”Cule说，“因为它使我们能够研究许多成像表型的衰老相关衰退，识别预测疾病结果的特征，表征参与衰老过程的基因，并识别疾病进展的生物标志物——这对于未来的临床试验至关重要。”

时钟的层次结构

Buck研究所的副教授David Fuhrman发表了一篇关于构建新型生物年龄时钟的创造性方法的演讲。由于我们需要工具来在体外、动物模型和人类中测量衰老，这一领域蓬勃发展，研究人员使用了表观遗传学、转录组学、蛋白质组学、脂质组学等技术。

Fuhrman首先向观众展示了一张幻灯片，比较了不同类型生物年龄时钟的优劣。“我最喜欢的是炎症时钟，”他说，“它可以提供非常好的干预指导，而不仅仅是第一代时钟。”

Fuhrman对表观遗传时钟的抱怨是“我们不知道如何很好地激活它们”，而细胞和蛋白质时钟则不同。当我们了解涉及的蛋白质和目标器官时，他解释说，这为临床医生和消费者提供了一种更加聚焦的干预方式。

Fuhrman还领导了斯坦福大学医学院的“千免疫组”项目，旨在识别慢性炎症生物标志物并基于此构建时钟。他指出，这个时钟与多种临床终点（如多病共存和虚弱）相关，甚至在这些症状出现前几年就能预测到，并作为免疫老化和心脏健康的代理指标。

“炎症年龄越高，整体表型越差，无论是在我们的‘千免疫组’队列中还是在独立的长寿个体队列中，”Fuhrman说。“我们还可以预测死亡率。我们现在正通过公司商业化这一技术，主要通过长寿诊所、健康中心和功能医学实践。”

在他的Buck实验室，Fuhrman的团队正在使用基线多组学测量来预测不同功能的老化结果。这个时钟是基于代理甲基化的，即它使用甲基化数据作为与衰老相关的潜在生物学过程的代理。该时钟预测内在能力，根据Fuhrman的说法，这是衡量衰老最重要的指标之一。有趣的是，这个新时钟选择的少数甲基化位点（CpGs）与第一代和第二代时钟重叠很少。

“我们基于与不同衰老标志相关的LLMs基因集，询问我们的内在能力时钟是否与衰老标志有关，”Fuhrman说。“答案是肯定的，主要是慢性炎症和细胞衰老。我们还可以将高内在能力与整体健康、暴露组和生活方式选择联系起来。”

例如，某些食物会驱动更高的或更低的内在能力，如所有黄酮类化合物以及动物来源的欧米伽-3脂肪酸显示出正相关，而欧米伽-6脂肪酸则与内在能力呈负相关。

Fuhrman接着报告了一项新研究，该研究使用来自UK Biobank和健康与退休研究的数据。目的是构建Fuhrman所说的第三代时钟：“我们试图预测UK ICD-10章节——人们死于的不同疾病——首先使用临床实验室测量，然后创建一个我们可以使用多组学预测的指标：蛋白质组学、代谢组学、DNA甲基化模式和转录组学。”

第一代时钟训练用于预测生理年龄，而大多数第二代时钟训练用于预测全因死亡率。“但是，如果你有一个时钟可以告诉你大脑加速或心脏加速的情况，临床医生和消费者可以更好地指导干预，”Fuhrman指出。“利用UK Biobank和健康与退休研究中收集的大量数据，我们现在正在创建我认为是目前最大的疾病组学映射。”

关注下丘脑

另一位Buck代表Ashley Webb博士发表了一篇关于大脑某个区域的演讲，该区域显然受到了太少的关注。认知科学长期以来一直关注海马体，这合乎情理，因为这部分大脑对我们学习至关重要。“虽然我们的实验室也在研究这个区域，”Webb说，“但我们觉得还有一个区域在衰老和神经退行性疾病的背景下被严重忽视了。几年前，我们开始考虑下丘脑，它有许多对健康老龄化至关重要的功能。”

下丘脑负责控制食欲、激素生产和昼夜节律。一些动物模型研究表明，操纵下丘脑内的神经元会影响寿命。“使下丘脑非常有趣但也非常复杂的是，这是一个高度多样化的区域，”Webb说。“有许多不同的亚区和具有多种功能的神经亚型。”

团队的初步实验涉及对3个月和20个月大的小鼠进行单核RNA测序，生成了一个高质量的数据集。结果显示，一些神经亚型在老化过程中保持稳定，更具抗逆性。

实验仅涉及雌性小鼠。这一限制实际上导致了一个有趣的发现——在各种下丘脑神经元亚型中，随着年龄增长最上调的基因是一种称为Xist的长非编码RNA（发音为“存在”）。“它在生命早期参与X染色体失活，”Webb解释道。“男性是XY，女性是XX，我们通过剂量补偿来应对女性有两个X染色体的问题。”

在发育早期，Xist从一个X染色体表达并将其沉默一生。研究人员惊讶地发现，Xist也是随年龄变化最大的基因之一。最终，他们学会了从Xist的变化中预测细胞的年龄。

Webb告诉观众另一个有趣的发现：在基因表达方面，胶质细胞在雄性和雌性中似乎以相似的方式老化，而神经元则表现出显著差异。“当我们观察神经元——无论是兴奋性神经元还是抑制性神经元——我们发现男性和女性神经元在老化过程中的变化缺乏协调，”她说。

Webb在演讲的最后介绍了她的团队创建的新机器学习管道，用于分析大脑中特定细胞类型的衰老，特别是下丘脑。转录组学时钟通常很嘈杂。与甲基化时钟相比，研究人员意识到后者是二进制的（一个位点要么甲基化要么去甲基化），而转录组学数据是连续的。

“受到这些时钟的启发，我们决定将矩阵二值化，”Webb说。“当我们这样做时，数据变得干净。我们将这个二值化数据集通过相同的管道运行，令我们惊讶的是，性能提升到了约95%。我们称这种方法为Cell-By-Age。”

Cell-By-Age本质上是一种基于转录组学的机器学习方法，用于使用单细胞RNA-seq数据集预测单细胞年龄。“它有用，因为它可以发现特定细胞类型的衰老特征并评估干预措施，”Webb解释道。“我们已经通过Andrew Dao在斯坦福大学的实验室的数据集进行了测试，其中他们让小鼠运动，Cell-By-Age能够预测大脑中细胞类型的年轻化。”

重新编程选定的细胞类型

斯坦福大学教授兼Turn Biotechnologies的首席科学官Vittorio Sebastiano是部分细胞重新编程领域的权威之一。在他的指导下，Turn在这个竞争激烈的领域与Altos Labs等巨头抗衡，取得了令人兴奋的结果。

Sebastiano首先概述了表观遗传学在衰老中的作用，呼应了David Sinclair的信息理论。“衰老，”他说，“从根本上说是表观遗传学问题——发生在表观基因组中的事情。由于这种表观遗传信息的恶化，我们在细胞、组织和有机体水平上看到了衰老的表现。”由于表观基因组决定了细胞行为，其变化导致整个衰老标志谱的变化。

Sebastiano建议，自然界已经在细胞水平上解决了衰老问题，通过在早期胚胎发生过程中发生的表观遗传重置。没有这一点，生命的延续将是不可能的。理解这种表观遗传重置“需要理解女性生殖生物学，为我们提供了巨大的机会来开发抗衰老干预措施，”他指出。

Sebastiano随后描述了Turn的专有平台Epigenetic Reprogramming of Aging (ERA)。“我们在2014年底开始这项工作，2020年发表了论文，十一年后，我可以告诉你们——它有效，”他说。

ERA使用mRNA技术递送六个重新编程因子。迄今为止，ERA的有效性已在12种不同的人类细胞类型中得到验证。团队主要使用人类细胞以缩短临床应用的路径。Turn正在并行研究几种细胞类型和适应症，Sebastiano提供了两个具体例子。

与Marco Quarta和他的公司Rubedo合作，Turn重新编程了老化的肌肉干细胞并将其移植到同龄宿主体内。与未经处理的干细胞相比，经过ERA处理的同龄干细胞恢复了年轻肌肉的强度——提高了约40%。

Sebastiano坚信，对体内所有细胞进行重新编程是一个错误，尽管这种方法在动物模型中产生了一些积极结果。相反，重新编程应针对最有益的细胞类型，如干细胞和免疫细胞，并针对特定适应症进行定制。

在这方面，Turn正在研究老化T细胞的重新编程。“我们观察到与T细胞功能相关的两个标记物的表达增加——这些标记物的表达越高，细胞杀死体内肿瘤细胞的可能性越大，”Sebastiano说。“通过ERA处理，我们可以恢复或增强T细胞群体中干细胞样细胞的数量，这具有潜在的治疗意义。”重要的是，当面对癌细胞时，这些细胞还表现出更高的增殖能力和更好的杀伤能力。

公司现在正在将这项工作扩展到血液干细胞。演讲当天，Turn宣布与费城儿童医院建立合作关系。

Sebastiano的团队能够将治疗引起的表观遗传变化与其他干预措施引起的表观遗传变化进行比较。有趣的是，细胞重新编程在这方面似乎更接近热量限制，而雷帕霉素则在不同区域改变甲基化。

第三次尝试能否成功？

UNITY Biotechnology是一家旨在将清除衰老细胞的治疗方法带入临床的公司，许多人的目光都集中在该公司。2020年，UNITY的二期临床试验——长寿生物技术领域的首次试验——失败了，震动了整个领域。2023年，另一项试验再次失败。尽管如此，UNITY的团队一直在改进他们的方法。公司的首席科学家Mike Sapieha来到Buck更新进展。

Sapieha谈到了他的学术研究方向：视力丧失。某些类型的视力丧失与年龄相关（大多数人失去视力时年龄超过50岁，Sapieha说）。视力丧失不仅会导致抑郁，还会减少行动能力，加速痴呆，并导致其他与年龄相关的疾病。

许多视力丧失障碍的共同点是血管化的失败。“这始于健康血管的脱落，”Sapieha说，“然后是血管在眼睛生理上无血管区域的生长，这意味着在健康的眼睛中，血管通常不会在那里生长。”

大约在2004-2006年，许多这些疾病的治疗因首次抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的出现而发生了革命性的变化。今天，这是一个价值约140亿美元的市场。

据Sapieha所述，这些药物的问题在于它们靶向所有血管生长。相比之下，UNITY希望选择性地靶向“坏血管”。

“抗VEGF药物会击中所有血管，”Sapieha说，“所以我们问：是否有办法在分子水平上识别这些异常结构并开发工具选择性地消除它们？就像园艺一样，你剪掉枯枝，健康的枝条会再生。”

Sapieha的团队发现，病理血管生成会导致视网膜神经元进入类似休眠的状态，触发内质网应激途径。如果这种ER应激未得到解决，视网膜中的细胞会进入衰老状态。

当这些衰老细胞开始产生炎症因子时，中性粒细胞会到达现场，标记衰老细胞以供破坏。然而，随着年龄的增长，这种免疫介导的衰老细胞清除变得受损。“我们花了多年时间确定衰老血管细胞中的易感节点，最终锁定了一种称为BCL-XL的蛋白质，它存在于线粒体中，隔离死亡效应因子，”Sapieha说。

科学家们决定专门针对衰老的内皮细胞。在证明药物安全后，团队专注于糖尿病黄斑水肿，这是一种影响美国约170万人的糖尿病视网膜病变并发症。

“我们发现在疾病活跃区域，衰老细胞高度富集，紧邻渗漏的血管，”Sapieha说。“在小鼠模型中的单细胞RNA测序显示，约5-10%的内皮细胞表达了这些衰老标记。”

内皮细胞的主要作用之一是通过称为粘附连接的蛋白质维持血屏障。研究人员发现，在衰老细胞中，这些蛋白质无法正常形成，损害了屏障功能。“在效力模型中，我们观察到IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子增加，然后在UBX治疗后显著减少，”Sapieha说。UBX是UNITY的候选药物。

UNITY的二期临床试验招募了接受抗VEGF标准治疗约六个月且改善停滞的患者，尽管他们每六周继续接受注射。Sapieha的团队假设，通过他们的清除衰老细胞的方法，一次注射就足以消除衰老细胞，使周围的健康细胞再生。

一次注射后一年，53%的患者改善到不再需要其他治疗的程度。“最引人注目的是，BCVA（最佳矫正视力，一种测量佩戴矫正镜片后的视力的方法）低于60的患者在接受一次注射后一年平均增加了10个字母——足以恢复驾驶能力，”Sapieha说。更多结果预计在2025年第一季度末公布。

测量大脑衰老

围绕淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用的争论已经持续了几十年。然而，根据Christin Glorioso博士（这次她以NeuroAge Therapeutics创始人的身份发言），我们可能需要换一种思路。“淀粉样蛋白是一种风险因素，就像胆固醇一样，”她说。“我们应该将其视为阿尔茨海默病的多个原因之一，而不是唯一原因。”

Glorioso指出，阿尔茨海默病是多因素的，不同人的表现也不尽相同。这意味着我们需要更好的生物标志物和分段方法来预测哪些抗阿尔茨海默病药物有效。早期诊断疾病并识别反应者和非反应者也很重要，因为现有的药物在早期阶段效果更好。

Glorioso的公司专注于衰老本身作为关键风险因素。她的研究表明，大脑细胞中的病理过程早在20多岁时就开始了。“即使在你的20多岁，”她解释道，“你也会有钙失调、线粒体功能障碍、DNA损伤、神经递质变化以及突触丢失和胶质细胞炎症等大脑特有的标志。”

通过研究捐赠的大脑组织，Glorioso的团队发现了许多表现出与阿尔茨海默病相关的年龄变化的基因，如钙结合蛋白D28K和GFAP。这使研究人员能够创建一个算法，通过52个血液RNA转录本来预测大脑年龄。“这是一种器官特异性衰老时钟，类似于Tony Wyss-Coray的蛋白质组学工作，但使用RNA-seq作为一种更易访问的方法，”Glorioso说。“你每年去看医生检查胆固醇以评估心脏病风险，检查血糖以评估糖尿病风险，但没有人检查大脑衰老——我们没有方法来评估神经退行性疾病的风险。”

最终产品是一个“基于AI的超级预测器”，结合血液生物标志物、遗传学、脑MRI和认知测试来预测大脑年龄。Glorioso说，这些信息是可以采取行动的，“因为大约40%的大脑衰老速度是由生活方式决定的，60%是由遗传决定的。有这个巨大的可调节成分，你现在就可以努力减少大脑衰老。”

Glorioso引用了最近支持这一方法的研究。一项新研究表明，每周额外25分钟的锻炼可以增加大脑体积——正如Glorioso所说，“实际上是让他们的大脑重新生长。”在另一个案例中，一位有高遗传风险的创业者通过密集的生活方式改变逆转了他的淀粉样蛋白积累。

Glorioso的公司为其客户提供了一个综合仪表板，包括他们的大脑年龄测量和生活方式建议。“六大要素”是锻炼、健康饮食、保证八小时睡眠、社区参与、减压和保持精神活跃。“还有强有力的证据表明，鱼、核桃和亚麻籽中的欧米伽-3对大脑衰老有益，”Glorioso说。“咖啡和茶对大脑衰老非常有益，因为它们含有多酚和其他抗氧化剂，而不是咖啡因本身。我们整理了许多其他研究，并通过仪表板和通讯提供信息。”

公司还在超越诊断。利用他们的多组学数据集，他们正在开发针对驱动大脑衰老的途径的治疗药物。这包括针对阿尔茨海默病和轻度认知障碍的小分子和抗体。

让剪接再次伟大

埃克塞特医学院分子遗传学教授、Senisca创始人Lorna Harries在她的演讲中聚焦于剪接——通过去除非编码序列（内含子）并连接编码序列（外显子）从单一前mRNA转录本创建不同mRNA的过程。“98%的转录组是可选择性剪接的，”Harries说，“因此大多数基因可以在不同时间、不同地点、响应不同刺激时表达多种异构体。这是我们分子应激反应的基础。”

随着年龄的增长，由约150个剪接因子调控的剪接变得失调。了解这些蛋白质可以恢复剪接能力，Harries将其比作部分重新编程细胞。她称剪接失调为“衰老的新可药物标志”。

然而，要宣布某事为衰老标志，她说，你首先必须证明它在正常衰老的人群中发生——这是Senisca与NIA的Luigi Ferruci合作完成的工作。“七个受影响最大的途径中有六个直接与RNA处理有关，尤其是剪接，”Harries说。团队在多个人群中验证了这些发现。

在人体细胞研究中，研究人员发现复制性衰老伴随着剪接相关基因的下调。反之，干扰单个剪接因子可以触发细胞衰老。更重要的是，在纵向队列InCHIANTI中，剪接因子表达较低的人随着时间的推移在认知和身体功能方面下降得更快。

“剪接因子实际上是很好的候选衰老基因，”Harries说。“它们在全球范围内调节剪接模式，但还做许多其他事情——调节端粒、SASP（衰老相关分泌表型）蛋白和分子应激耐受性，参与DNA修复，并对RNA质量控制至关重要。”

“百万美元的问题是：如果我们重新开启这些基因会发生什么？”她继续说道。当她的团队在老年细胞中恢复剪接因子水平时，他们观察到了戏剧性的“重新编程效应”：衰老细胞减少了60%。曾经衰老的细胞重新进入细胞周期，其端粒长度恢复到接近年轻的水平。

这导致了两种治疗策略的发展。第一个策略使用小分子用于皮肤健康应用，通过与一家主要护肤公司的合作开发。第二个更为雄心勃勃的策略使用寡核苷酸，即小片段的DNA或RNA，可以精确靶向特定基因。

Senisca最初在其寡核苷酸疗法中测试了特发性肺纤维化（IPF），这是一种毁灭性的与年龄相关的肺部疾病，细胞衰老在其发病机制中起重要作用。在使用IPF患者肺组织的实验室测试中，其治疗方法将衰老细胞减少了75-80%，并减少了组织瘢痕形成的标志物。“我们看到MMP7（一种病理肺重塑的标志物）水平下降，这一标志物可以从实验室研究追踪到临床，”Harries指出。

然而，剪接因子非常挑剔，因为它们高度自调节和互调节。Senisca的治疗方法不是完全阻断或激活这些基因，而是将它们推回正常工作范围，恢复平衡。“这些基因存在于一个‘刚刚好’的区域——你不想太多或太少，”Harries说。“我们只是轻轻一推，细胞就会自己完成工作。”

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