肠道微生物组如何影响心理健康

微生物群落在人类健康中的核心地位是阿育吠陀医学、传统中医和希波克拉底医学的基本概念。大约2500年前，古希腊医生希波克拉底曾说“所有疾病都始于微生物群落”。

随着测序成本的降低和一系列计算技术的进步，科学家们能够初步描绘出微生物群落内的微生物多样性，微生物群落的重要性在21世纪初逐渐被人们所认识。

关于微生物群落微生物组与各种疾病关系的发现很快出现，包括2型糖尿病、肥胖症、心血管代谢疾病和神经退行性疾病等。还发现微生物群落微生物群可以调节对癌症免疫疗法的反应。

最近，一个新的研究领域已经打开，重点研究微生物群落微生物组对大脑的影响，特别是微生物群落与心理健康的关系。

多条途径沿微生物群落-大脑轴

细菌代谢物作为信号分子

微生物在进入血液并直接到达大脑之前，会分泌多种物质到微生物群落中。这些物质包括神经活性化合物、短链脂肪酸（SCFAs）和细胞壁成分如脂多糖（LPS）。

2016年，研究人员使用帕金森病（PD）的小鼠模型确定了短链脂肪酸信号调节小胶质细胞并增强PD病理生理学的作用。

还注意到，将帕金森病患者的微生物群落微生物转移到小鼠体内会导致小鼠出现运动功能障碍。当小鼠仅接受来自帕金森病患者的短链脂肪酸代谢物时，也会出现运动功能障碍。

最近的研究表明，微生物群落中产生的氨有助于补充GABA，缓冲宿主的压力。微生物氮代谢在维持大脑谷氨酰胺可用性方面起着重要作用，从而影响宿主对压力的脆弱性。

引入一种产脲酶菌株（如嗜热链球菌）可逆转小鼠的抑郁样行为。这些发现为潜在的治疗方法打开了大门，因为氯化铵（NH4Cl）有助于管理抑郁症小鼠模型中的行为异常和GABA能缺陷。

通过迷走神经的微生物相互作用

早期关于压力对微生物群落影响的报告强调了微生物群落与大脑之间的联系，现在越来越清楚的是，这种联系的一个要素可能是通过迷走神经。

例如，早期关于微生物群落微生物组与压力关系的研究显示，无菌小鼠比非无菌小鼠对压力的有害反应更强烈。

随后的工作表明，由于幼鼠过早与母亲分离而引起的应激对其微生物群落微生物组产生了长期变化。

现在已经开始了一项机制研究，以了解为什么接受乳杆菌JB-1补充剂的小鼠会产生较少的压力诱导皮质酮，并表现出较少的抑郁和焦虑相关行为。

还观察到这种益生菌补充剂改变了大脑中一种蛋白质受体的产生，该受体可以结合神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。切断迷走神经的小鼠没有从益生菌补充剂中受益，这表明这些有益效果是通过迷走神经传递的。

微生物与肠内分泌细胞的相互作用

微生物还可以与微生物群落内衬中的肠内分泌细胞（EECs）相互作用，向全身发送激素。EECs通过微生物代谢物检测管腔内微生物的变化，并通过神经内分泌分子（如GLP-1或血清素）与宿主体系统通信。

最近的一项涉及23种组织的全转录组关联研究显示，溃疡性结肠炎、克罗恩病和精神分裂症之间存在共同的易感基因。

单细胞和批量RNA测序数据分析显示，基因表达在直肠和结肠的肠内分泌细胞和神经元中最强，提示可能与微生物群落-大脑轴有关。

微生物群落微生物影响炎症

从更间接的角度来看，微生物群落微生物群通过影响免疫细胞和炎症途径来影响大脑。二十多年来，炎症一直与抑郁症有关。一个例子是，几种抗抑郁药已被证明可以减少内源性促炎细胞因子的产生，从而改变大脑中的免疫反应性。

抑郁症的发病机制也被认为会增加细菌移位，因为破坏了胃微生物群落的紧密连接和屏障完整性。

最近的证据还表明，微生物群失调与多种慢性炎症性疾病的发展有关。一些微生物群落微生物类群已被证明既能刺激抗炎细胞因子（包括IL-10）又能下调促炎细胞因子。

啮齿动物实验提供了支持微生物群与抑郁症之间通过炎症标志物联系的证据，许多临床研究表明，经过益生菌治疗后，抑郁症状有所减轻。

宏基因组学和代谢组学将微生物群落微生物组与重度抑郁症联系起来

最近的研究涉及对全基因组鸟枪法宏基因组序列的分析，将其与超过300名重度抑郁症（MDD）患者及其配对健康对照（HCs）的非靶向代谢组学数据相结合。

鉴定出一个由细菌、噬菌体和代谢物组成的网络，这个网络在HCs和MDD患者之间差异表达。例如，MDD患者主要表现为Bacteroides属的增加和Eubacterium及Blautia属的减少。

不同表达基因和粪便代谢物之间的一致性是因为两组数据都指向氨基酸（α-氨基丁酸、色氨酸和苯丙氨酸）的差异表达。

这些发现识别了一个组合标记面板，能够稳健地区分MDD与HC个体，可能支持更容易的诊断和开发有用的益生菌或后生元。

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