哺乳期小鼠中发现的骨骼生成激素

怀孕对身体、大脑和骨骼都会造成巨大影响。尽管雌激素通常有助于女性维持骨骼健康，但在怀孕后，由于哺乳期间钙从骨骼中流失，雌激素信号会减弱。加州大学旧金山分校的神经科学家Holly Ingraham对此感到好奇，想知道母体如何应对这种钙质损失。现在，Ingraham及其同事在一项新研究中发现了一种鲜为人知的激素，在雌激素缺乏的情况下，这种激素可能在哺乳期小鼠中促进骨骼健康。这项发表在《自然》杂志上的研究结果，可能帮助临床医生和研究人员应对骨质疏松症等以骨质流失为特征的疾病。

梅奥诊所的骨生物学家Sundeep Khosla（未参与该研究）表示：“这项研究提供了关于骨调节生物学的新见解，特别是在哺乳期和断奶期间。”

Ingraham一直致力于研究雌激素等激素如何在大脑和身体中发挥作用，尤其是在骨骼系统中，不同生命阶段的变化。她指出：“我们对控制女性生理学的基本信息知之甚少。”

影响女性生物学的一个主要因素是雌激素。然而，怀孕后、更年期或抗激素治疗后，雌激素信号会减弱。为了了解雌激素活性减弱时会发生什么，Ingraham及其团队删除了特定脑区——弓状核（ARC）中的雌激素受体。弓状核在青春期发育中起重要作用，此前研究发现它会影响骨代谢。他们惊讶地发现，缺乏ARC雌激素信号的雌性小鼠骨骼健康状况有所改善。Ingraham说：“骨骼表型非常显著，它们不仅密度高，而且非常坚固。” 这一发现使研究团队感到困惑，因为尽管这个脑区缺乏雌激素受体，但骨骼仍然非常强健，于是他们开始寻找可能驱动这一现象的分子。

首先，研究人员通过手术将野生型小鼠和缺乏雌激素信号的小鼠的循环系统连接起来，证实了确实是一种血液中的分子在起作用，因为骨强化效果可以传递。当他们将骨骼干细胞移植到缺乏ARC雌激素信号的小鼠体内时，发现其矿化程度高于野生型小鼠，这表明存在于突变雌性小鼠中的激素促进了骨形成。CCN3激素在哺乳期雌性小鼠下丘脑中呈红色，可能有助于骨骼健康。

然而，确定具体驱动骨强化效应的因素比Ingraham预期的要困难得多。一些生物活性分子在体内具有重要功能，但由于含量极低，无法用常规测序方法检测到。直到研究人员给突变小鼠喂食高脂肪饮食，激活了ARC中的神经元，才在突变小鼠的大脑中观察到基因表达变化。有趣的是，高脂肪饮食逆转了骨强化效果。当研究团队在大脑中观察时，发现缺乏ARC雌激素信号的小鼠在接受高脂肪饮食后，编码CCN3激素的基因 ccn3 表达减少。CCN3最终被确定为在雌激素缺乏小鼠中促进骨骼健康的分子。当研究人员将CCN3蛋白培养在骨骼细胞中时，细胞增加了矿化。此外，当他们将小鼠版本的蛋白质注射到野生型小鼠体内时，这些小鼠的骨量增加。CCN3不仅改善了健康小鼠的骨骼健康，还促进了年轻和老年小鼠的骨重塑，加速了骨折修复。

Ingraham及其团队希望将这一发现与没有突变的雌性小鼠的生命周期联系起来。在野生型雌性小鼠中，研究团队发现，它们分娩后，特别是在哺乳期间，大脑中的CCN3水平激增。当研究团队在小鼠怀孕前删除该基因并在哺乳期间消除其饮食中的钙时，后代的生存风险增加，与有CCN3的母亲所生的后代相比，这些小鼠的存活率较低。Ingraham推测，这可能是一个有趣的进化问题，即当母亲面临饮食或其他环境挑战时，如何做出决定以保护自己。

尽管如此，仍有许多问题需要解答，包括CCN3是如何作用于骨骼以促进愈合和生长的。不过，研究结果表明，CCN3对于骨骼健康至关重要，尤其是在怀孕后。Khosla表示：“如果没有这种激素，母体的骨骼可能会完全退化。”然而，Khosla指出，人类产后和哺乳期间仍有骨质流失，因此关于CCN3的影响仍有许多问题需要解决。进一步研究CCN3可能有助于开发改善骨骼健康的疗法，并识别那些可能面临骨质流失风险的人群。这也强调了研究激素信号传导的重要性。“每当发现一种新激素时总是令人兴奋，”Khosla说，“我们总以为已经完全理解了生理学，但总会有新的参与者出现。”

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