贝勒大学研究揭示CDKL1和CDKL2在神经发育障碍中的作用

Baylor study sheds light on role of CDKL1 and CDKL2 in neurodevelopmental disorders

CDKL5是CDKL基因家族的五个成员之一，对于正常的神经发育至关重要，并且与癫痫有关。然而，这个家族中其他四个成员在健康和疾病中的作用尚不清楚。

由贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经研究所（Duncan NRI）领导的一个研究团队加深了我们对CDKL家族中另外两个成员CDKL2和CDKL1的理解。Oguz Kanca和Hugo Bellen实验室的研究表明，这些基因的变异可以导致神经发育障碍，包括癫痫。研究团队还提出了一种可能的机制，解释这些缺陷变异如何在受影响个体中引起神经系统症状。该研究发表在《美国人类遗传学杂志》上。

“直到现在，CDKL5是唯一一个与人类神经发育障碍相关的CDKL家族基因，”第一作者、Kanca和Bellen实验室的博士后研究员Ali H. Bereshneh说。“我们在五名具有重叠症状的个体中发现了四种新的CDKL2变异，这些症状包括全面发育迟缓、智力障碍、儿童期发作的癫痫和言语缺陷。”

此外，研究人员在已发表的Deciphering Developmental Disorders (DDD)和GeneDx队列中发现了两个新的CDKL1变异，这些变异与发育障碍相关。

CDKL基因高度保守——它们也存在于果蝇、线虫和小鼠等动物中——这使得研究人员能够利用这些动物模型作为“活体试管”来更好地理解CDKL基因如何导致神经发育障碍。

“我们使用了实验室果蝇，这是一种非常适合研究基因功能的动物模型，”该工作的通讯作者Kanca和Bellen说。Kanca是贝勒医学院和Duncan NRI的分子和人类遗传学助理教授。Bellen是贝勒医学院的杰出服务教授和Duncan NRI的神经遗传学主席。

研究团队发现，人类CDKL基因在果蝇中的同源基因Cdkl在外周感觉神经元中表达，而这些神经元投射到中枢神经系统中控制感觉输入的特定区域。

相比之下，中枢神经系统本身很少有神经元表达Cdkl。这是一个令人惊讶的发现，因为通常癫痫与中枢神经系统的功能障碍有关。“我们想了解Cdkl突变如何改变感觉神经元并导致癫痫和其他神经系统问题。”Kanca说。

删除Cdkl基因对90%的果蝇是致命的。幸存者表现出攀爬困难（一种运动功能测试）、听力丧失、热诱导的癫痫发作和寿命缩短。所有这些后果都可以通过在缺乏Cdkl的果蝇中表达正常的人类CDKL1、CDKL2或CDKL5基因来预防，这表明人类和果蝇基因的工作方式相似。因此，使用果蝇模型可以帮助更好地理解人类疾病。

相比之下，研究者在患者中发现的CDKL1和CDKL2变异只能部分恢复缺乏Cdkl的果蝇的神经系统问题，表明这些突变破坏了基因的正常功能。

“重要的是，在缺乏Cdkl的果蝇中同时表达CDKL1或CDKL2患者的变异和正常CDKL1、CDKL2或CDKL5基因时，会抑制正常基因恢复果蝇感觉问题的能力，”Bereshneh说。

“结果表明，这些与疾病相关的变异通过负面影响正常基因的功能来发挥其作用——它们具有显性负效应，导致受影响个体出现神经系统症状，”Kanca说。“进一步的研究将有助于阐明这些突变的负面效应的确切机制。”

Jonathan C. Andrews, Daniel F. Eberl, Guney Bademci, Nicholas A. Borja, Stephanie Bivona, 未诊断疾病网络, 贝勒医学院精准医学模型中心, Wendy K. Chung, Shinya Yamamoto, Michael F. Wangler, Shane McKee 和 Mustafa Tekin 也是这项工作的贡献者。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经研究所、爱荷华大学、迈阿密大学米勒医学院、哈佛医学院和贝尔法斯特市医院。

这项工作得到了Huffington基金会、德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经研究所、南方之星医学研究所、美国国立卫生研究院办公室研究基础设施项目（拨款R24OD031447, U54OD030165, R24OD022005, U54OD030165, U54NS093793, U2CNS132415-01S01）和美国国家科学基金会（拨款2037828）的支持。

来源：

贝勒医学院

期刊引用：

Bereshneh, A. H., et al. (2025). De novo variants in CDKL1 and CDKL2 are associated with neurodevelopmental symptoms. The American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.02.019.

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