AI、器官芯片和动物实验的终结？

几十年来，传统的动物实验一直是评估药物安全性的黄金标准，但越来越多的证据表明，这些方法可能无法始终提供最准确的人类反应预测。随着人工智能（AI）和微生理系统（MPS），即基于人体细胞模型的新技术的出现，这些技术正成为强有力的、基于证据的替代方案。

托马斯·哈廷格博士（Thomas Hartung, PhD），约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的Doerenkamp-Zbinden讲席教授，领导着非动物方法的药物测试研究，影响了科学进步和监管政策。在WORD+ 25会议上，他发表了题为《药物发现中基于证据的动物替代方法》的演讲，探讨了制药开发中更符合人类需求的模型的迫切需求。

哈廷格博士认为AI是“我们处理信息方式的巨大革命”。他指出全球数据量每18个月翻一番，远超过去60年计算能力每24个月翻一番的速度。自2010年深度学习兴起以来，AI的能力每三个月翻一番，这正在重新定义科学发现的速度和规模。

哈廷格博士在接受《科技网络》采访时，讨论了药物测试的未来、AI在毒理学中的作用以及从动物模型转向替代方法所面临的监管和伦理挑战。

基于证据的动物实验替代方法是什么，为什么这种方法越来越受欢迎？

基于证据的动物实验替代方法代表了一种现代的、系统的方法，通过结合基于人类生物学的方法和严格的科学证据来测试药物安全性。就像医生使用循证医学为患者制定最佳治疗方案一样，我们可以应用类似的原则来开发和验证不依赖动物的新药物测试方法。

这些替代方法包括：

• 实验室培养的人体细胞模型

• 模拟人体器官功能的“器官芯片”

• 高级计算机建模

• 分析与毒性反应相关的分子途径

传统的动物实验方法自1950年代发展以来，从未系统地评估过其对人类反应的预测能力。当我们仔细审查证据时，经常发现动物和人类对药物的反应存在显著差异。新技术使我们能够在人体细胞和组织中直接研究药物效应，提供关于潜在安全问题的更相关信息。FDA的2022年现代化法案特别认可了这些基于人类生物学的方法的价值。

基于证据的替代方法有助于应对评估新化学物质和药物数量不断增加的巨大挑战。通过使用系统、透明的方法评估安全性，我们可以更快、更高效地将更安全的药物带给患者。这一转变标志着安全测试方式的革命——从依赖动物模型转向优先考虑人类相关性和科学严谨性的基于证据的方法。

微生理系统（MPS）如何增强药物发现过程？

MPS，如器官芯片，通过再现传统细胞培养和动物模型无法实现的关键人类生物学特性，在药物开发中取得了重大进展。这些系统结合了复杂的工程技术和细胞生物学，创建三维组织结构，可以纳入多种细胞类型、组织界面、流体流动和模拟人体生理的机械力。

MPS可以在临床试验开始前更好地预测药物对人体的影响，帮助识别动物实验可能未发现的安全问题或缺乏疗效。例如，它们成功检测到了动物研究中未发现的危险血管毒性，导致临床试验失败。对于占新药市场50%以上的高工程化治疗分子，MPS尤其有价值，因为这些分子不与动物靶标相互作用，使得传统动物实验不可能进行。

此外，MPS可以通过使用个体患者的细胞进行个性化，支持精准医学方法，预测特定患者对治疗的反应。这对于难以开展大规模临床试验的罕见疾病尤其宝贵。

然而，我们尚未完全用MPS取代动物实验。尽管一些MPS已达到制药公司内部决策所需的可靠性水平，但尚未正式验证用于监管药物审批程序。该领域仍需证明MPS能始终如一地产生符合监管要求的结果。此外，扩大生产和确保这些系统的稳健性仍面临挑战。

AI工具如何克服传统动物实验模型的局限性？

AI擅长数据集成和分析。这些系统可以从多个来源分析大量异构数据，包括动物研究、流行病学、临床报告、体外测定和各种组学方法。这使科学家能够从现有数据中提取更多价值，而无需进行新的动物实验。机器学习技术可以识别跨不同数据集的模式和关系，这些模式和关系通过传统分析可能不明显。

AI还提供了强大的预测能力。深度学习模型可以基于现有毒性数据训练，预测新化学品的危害，而无需额外的动物实验。这些AI模型可以从化学结构特征和生物活性数据中学习，做出更稳健的毒性预测。现代AI系统在某些领域的表现可与或优于传统动物实验，例如预测肝毒性和发育毒性。

AI有助于分析复杂的生物途径和毒性机制，使我们更好地理解化学品如何直接影响人类生物学，而不是依赖可能无法完全转化到人类的动物模型。它可以整合基于人类生物学的途径方法，最小化物种外推的需求。

AI还在效率和速度方面带来了显著改进，快速筛选大量化学品的潜在毒性，比传统动物实验方法更快、更具成本效益。由AI指导的自动化系统可以实时处理和分析数据。

AI还提供了重要的伦理优势，通过减少对动物研究的依赖，解决了动物实验的伦理问题，并支持毒理学中的3R原则——替代、减少和优化。AI方法通常可以在使用更少或不使用动物的情况下提供更全面的安全数据。

在药物发现中从动物实验转向替代模型时，我们面临的最大伦理和监管障碍是什么？我们如何克服这些挑战？

主要的监管挑战在于当前的药物审批流程仍然期望并要求动物实验数据才能允许进行人体试验。这造成了一个两难境地：公司必须进行动物研究才能继续推进，即使替代方法可能提供更好的人类相关数据。要克服这一点，监管机构需要表现出更大的灵活性，接受经过验证的替代方法，并为其批准创建明确的路径。

制药行业面临着独特的压力，影响这一转变。平均而言，药物开发成本约为24亿美元，耗时12年，公司不愿偏离监管机构接受的既定测试范式，即使他们认识到动物模型的局限性。解决这一问题需要建立足够的证据，证明替代方法可以可靠地预测人类反应，同时维持或提高开发效率。

像MPS和基于AI的模型这样的新方法必须证明它们能够一致地重现或改进动物研究结果。这需要广泛的验证研究，比较替代方法和传统方法，耗费大量时间和资源。克服这一挑战需要工业界、学术界和监管机构之间的协调努力，生成验证数据。

从伦理角度来看，虽然减少动物实验是一个关键目标，但也必须确保新药在给予人类之前得到充分的安全测试。找到减少动物使用和保持严格安全标准之间的平衡至关重要。

您如何看待未来十年内药物发现中非动物模型的发展？

未来十年内，药物发现可能会经历渐进但重大的转型，而不是完全的范式转换。

该领域正朝着集成方法发展，结合几种关键技术。MPS或器官芯片将发挥越来越重要的作用，比传统细胞培养或动物模型更准确地再现人类生物学。

AI正在成为药物开发中的变革力量。虽然它不会完全取代其他方法，但AI正在成为药物发现过程中的宝贵“副驾”，帮助更有效地识别模式和预测毒性。

然而，在未来十年内完全摆脱动物实验的可能性不大。大多数情况下，法规仍要求动物实验数据用于药物审批，尽管有向接受替代方法发展的趋势，但改变这些根深蒂固的监管框架需要时间。

目前的一些复杂生物相互作用仍无法完全由现有替代方法复制。活体系统复杂，我们可能仍需要动物进行某些方面的测试，直到技术进一步发展。

即使拥有完美的替代方法，也会有一个显著的过渡期，公司适应新流程，监管机构对新方法建立信心。鉴于制药行业的高风险和高成本，该行业在采用新方法时往往较为保守。

加速这一转变的关键在于生成足够的证据，证明替代方法可以可靠地预测人类反应，同时开发明确的监管框架，接受这些方法。

您的研究如何影响制药行业或监管政策？

我有幸与我的团队一起开发和推广了几种替代方法。在我攻读博士学位期间，我开发了一种肝细胞与免疫细胞共培养模型，用于研究炎症过程，这种模型现在在制药行业中广泛应用。

然后我开发了一种热原测试，用于检测注射和输液药物中的微生物污染。我领导了这种测试和其他类似测试的验证研究。这些测试现在逐渐被接受，取代了兔测法。仅在欧洲，每年就节省了15万只兔子的生命。

在霍普金斯大学，我们最著名的是脑类器官——我们是第一个批量生产此类MPS的实验室，具有广泛的研究应用。我们的AI模型也具有开创性——澳大利亚是第一个在其化学品立法中接受这些模型的国家。

然而，研究只能作为原理证明。我认为最重要的工作是在会议、指导文件、教育、共识构建和政策建议方面组织这个领域。

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